2Sakarya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bölümü, Sakarya
3Sakarya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Algoloji Bölümü, Sakarya
Summary
Bu çalışmada, Samaryum-153 ile ağrı palyasyon tedavisi uygulanan hastanın tedaviye cevabının değerlendirilmesinde, tüm vücut kemik sintigrafisinin rolü araştırıldı. Akciğer ve rektum kanserleri tanısıyla takip edilen, kemoterapi ve radyoterapi alan 73 yaşındaki erkek hastanın, şiddetli bel ve bacak ağrısı şikayeti vardı. Yapılan tüm vücut kemik sintigrafisinde, L1. vertebra transvers prosesinde, L2. vertebra korpusunda, sakrumda ve sol femur proksimalinde; iskelet sistemi kemiklerine metastaz ile uyumlu heterojen osteoblastik artmış aktivite tutulumları izlendi. Altıncı ayda yapılan tüm vücut kemik sintigrafisi ile başlangıç sintigrafisi karşılaştırıldığında; L1. ve L2. vertebra metastaz alanının aktivitesinde %40.6 oranında azalış izlenmekle birlikte, sakrum metastaz alanının aktivitesinde ise %18.4 oranında artış dikkati çekti. Başlangıç aşamasında yapılan tüm vücut kemik sintigrafisi çalışmasına ilave olarak kontrol sintigrafisinin, radyonüklid ağrı palyasyon tedavisinin etkinliğini değerlendirmede yardımcı olacağı düşünüldü.Introduction
Ağrı, kanser hastalarında en sık görülen belirti olarak karşımıza çıkmakta ve yaşamın son dönemlerinde görülme sıklığı ve şiddeti artmaktadır. Yaşam kalitesi ve bütünlüğünü olumsuz etkileyerek hasta ve hasta yakınları için büyük bir korku kaynağı olabilmektedir. Kanser tanısı konulan hastaların %79.9-84.4'ü ağrı şikayeti ile gelirler ve bu hastaların %57.9-64.0'ü ise şiddetli derecede ağrı çekerler.[1] Ancak doğru yaklaşımların uygulanması neticesinde kansere bağlı ağrı %85-95 oranında etkili şekilde tedavi edilebilmektedir. Diğer %5-15 hastaya ise uygun cerrahi teknikler uygulanarak ağrı palyasyonu sağlanabilmektedir.[2] Patofizyolojik süreci incelendiğinde, ağrı, başlangıç aşamasında hastayı erken tıbbi yardım aramak için ikna edici olarak hizmet vermekteyken, metastatik kemik hastalığı olan hastaların hayatlarının terminal döneminde bezdirici bir duruma gelmektedir. Metastatik kemik ağrısı lokal doku hasarı ile başlayan nosiseptif somatik bir ağrıdır. Stres nosiseptif ağrı için güçlü bir uyarıcıdır. Ağrı hastalar için kontrol edilemez olduğunda, acı ve umutsuzluğa yol açarak stres oluşturur ve hastanın performansını düşürür. Etkili bir ağrı yönetimi stratejisi ile bu döngü kırılmalıdır.[3]Kanser ağrısı etkin yöntemler uygulandığında %90 oranında tedavi edilebilmesine karşın pratik uygulamada başarısız olunmaktadır. Kanserli hastalarda ağrının şiddeti ve sıklığı; kanserin yeri, evresi, metastaz yeri, hastanın yaşı gibi birçok etkene bağlıdır. Etkin kanser ağrısı tedavisi için öncelikle her hastanın ağrısının, kanser tipinin, eşlik eden medikal problemlerinin ve psikososyal durumunun kapsamlı olarak değerlendirmesinin yapılması ve daha sonra tedavinin planlanması gerekmektedir.[4]
Kemik, meme, prostat, akciğer, tiroit ve böbrek kanserleri gibi solid tümörü olan hastalarda metastaz için ortak bölgedir. İleri evre prostat kanserli hastaların %70 ve prostat kanserinden ölen hastaların %90'ından fazlasında iskelet sistemine ait metastazlar mevcuttur.[5] Kemik metastazlarının en sık belirtisi kemik ağrısıdır, ancak patolojik kırık, spinal kord kompresyonu, radikülopati ve kauda equina sendromu dahil çeşitli komplikasyonlar oluşabilir. Nadir olarak sitopeniye yol açan yaygın kemik iliği infiltrasyonu görülebilir. Hiperkalsemi nadirdir.[6] Tedavi şeklinin ve prognozun doğru olarak belirlenmesi açısından ağrının tipinin açığa çıkarılması ve ağrının primer hastalığa mı bağlı, yoksa tedaviye ikincil olarak mı geliştiğinin belirlenmesi oldukça önemlidir. Kansere bağlı gelişen ağrı, öncelikli olarak kemoterapi, radyoterapi ve kemoradyoterapi gibi antitümör tedavilerden hatta bazı olgularda cerrahiden fayda görebilir.
Kemik metastazı olan kanserli hastalarda kemik ağrı palyasyon tedavisi için beta parçacığı yayan Samaryum-153 etilendiamintetrametilenfosfonat (Sm-153 EDTMP, Sm-153 Leksidronam) radyonüklidi kanser merkezlerinde kullanılmaktadır. [7] Radyoizotoplar kemik metastazlarının tedavisinde diğer lokal ve sistemik tedavilere nazaran daha selektif ve daha etkilidir. Bu grubun prototipi iyi diferansiye tiroit kanserinde kullanılan İyot- 131'dir. Stronsiyum-89 ise kemik metastazlarında en yaygın olarak kullanılan radyoizotoptur. Özellikle osteoblastik lezyonlarda etkilidir. Etkilenen tüm kemiklerdeki osteoblastik metastazların aynı anda tedavisi, osteoblastik metastazların olduğu dokuya seçicilik göstermesi, kısa hastanede kalış süresi, ayaktan tedavi imkanı vermesi ve daha az hastane başvurusu gerektirmesi, tekrarlanabilirlik, kombinasyon tedavisi olanağı sağlaması gibi üstünlükleri vardır. Eksternal radyoterapi ile yanıt alınmayan, multipl ağrılı kemik metastazlarında, kemik sintigrafisinde birden fazla alanda tutulum mevcutsa, narkotik olmayan analjeziklere direnç mevcutsa ve üç aydan uzun sağ kalım bekleniyorsa uygulanır. Osteoblastik, yaygın, kırık riski ve spinal kord basısı riski olmayan hastalarda yapılmalıdır. Gebelik, emzirme, akut spinal kord basısı, tek metastatik lezyon, son dönem böbrek yetmezliği, uzun kemiklerde %50'den fazla etkilenen kemiği tutan metastaz, kırık riski, disemine intravasküler koagülasyon varlığında kontraendikedir. Hematolojik olarak toksisite riski mevcuttur.[8,9]
Sm-153 EDTMP (0.5-2.5 mCi/kg) tek uygulama ile birden fazla tutulmuş bölgeyi hedefleyebilir. Yan etkileri minimaldir, trombositopeni ve nötropeni görülebilir. Sm-153 EDTMP radyoterapi, bifosfanatlar veya kemoterapi ile kombine edilebilir ve sinerjik etki ile palyasyon artırılabilir.[10] Özellikle osteoblastik metastatik kemik kanserlerinde kullanılır. Lokalizasyonları değerlendirmek için teknesyum-99m (Tc-99m) ile işaretli fosfonatlar (örneğin: metilendifosfonat, MDP) (tüm vücut kemik sintigrafisi) kullanılır. Sm-153'ün kan klirensi hızlı olup, non-osseoz dokularda minimal birikimi söz konusudur.[11] İskelet metastazlarına bağlı kemik ağrı tedavisi için, bazal hematolojik kriterlerin uygulama için yeterli olması koşuluyla, Sm-153 tekrarlanan dozlarda etkili ve iyi tolere edilen bir tedavi seçeneği olarak kabul edilebilir.[12]
Metastatik kemik hastalığı bulunan onkoloji hastalarında, ağrıya yol açan mekanizmalar çok sayıdadır. Hastanın ağrıya toleransının değişkenliği tedavinin başarısını değerlendirmede güçlükler oluşturmaktadır.
Bu çalışmamızda, bir olgu üzerinden Sm-153 EDTMP ile ağrı palyasyon tedavisi uygulanan hastalarımızın tedaviye cevabının değerlendirilmesinde, Tc-99m MDP ile tüm vücut kemik sintigrafisinin rolü araştırıldı.
Case Presentation
Yetmiş üç yaşında erkek hastaya, beş yıl önce rektum kanseri nedeniyle cerrahi ameliyat yapıldı. Üç yıl sonra akciğer kanseri tanısı aldı. Aralıklı olarak altı kür kemoterapi ve 25 seans radyoterapi uygulandı. Şiddetli bel ve bacak ağrısı şikayeti mevcuttu. Fizik muayenesinde nöropatik ağrı olarak kabul edilmedi (Vizüel analog skoru: 8, ‘Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs' (LANSS) ağrı skoru: 2).[13] Opioidler başta olmak üzere analjezik tedavisinden fayda görmedi.Yapılan Tc-99m MDP ile tüm vücut kemik sintigrafisinde, L1. vertebra transvers prosesinde, L2. vertebra korpusunda, sakrumda ve sol femur proksimalinde olmak üzere iskelet sistemi kemiklerine metastaz ile uyumlu heterojen osteoblastik artmış aktivite tutulumları izlendi. Radyonüklid ile ağrı palyasyon tedavisi açısından incelendi. Klinik olarak değerlendirilen, hemogram parametreleri ve böbrek fonksiyon testleri normal sınırlarda olan hastaya, 37 MBq/kg dozda Samaryum-153 EDTMP ile ağrı palyasyon tedavisi uygulandı. Başlangıç tüm vücut kemik sintigrafisi ile aynı lokalizasyonlarda artmış radyoaktif madde tutulumları izlendi. Uygulama günü hastanemizde gözlem altında tutuldu. Dört hafta boyunca biyokimyasal parametreleri takip edildi (Tablo 1). Tedavi sonrası üçüncü haftadan itibaren trombosit sayısında geçici bir azalma izlenmekle birlikte; tıbbi müdahale gerektirebilecek herhangi bir komplikasyon gözlenmedi. Tedaviden sonraki ikinci aydaki görsel anolog skoru dört olarak saptanan hastanın sonraki kontrollerinde ağrı şikayetlerinde değişkenlik gözlendi.
;){kind=link}
Tablo 1: Tedavi öncesi ve sonraki haftalara ait biyokimyasal parametreler
Hastamızın altıncı ayda yapılan kontrol tüm vücut kemik sintigrafisinde, sakrumda tanımlanan lezyonun intesitesinde artış, diğer bulguların intensitesinde azalış olduğu görüldü (Şekil 1). İskelet sistemi üzerinde ilgi alanları oluşturuldu. Kemik mineral yoğunluğu ölçümünde de kullanılan lumbal vertebralar bölgesindeki sağlam kemik alanındaki aktivite yoğunluğu esas alınarak, iskelet sistemi metastaz bölgelerindeki aktivite miktarı belirlendi. Altıncı ayda yapılan tüm vücut kemik sintigrafisi ile başlangıç sintigrafisi karşılaştırıldığında; L1. ve L2. vertebra metastaz alanının aktivitesinde %40.6 oranında azalış (regresyon) izlenmekle birlikte, sakrum metastaz alanının aktivitesinde ise %18.4 oranında artış (progresyon) olduğu dikkati çekti (Şekil 2).
;){kind=link}
;){kind=link}
Discussion
Radyonüklid tedavi, 50 yıldır ileri evre ve uzak metastazı bulunan kanserli hastaların sistemik tedavisinin ayrılmaz bir parçası olmuştur. Kemikte hasarlı bölgede spesifik radyoizotopların (beta ya da alfa yayıcılar) selektif konsantrasyonu ile tedavide kullanılmaktadır. Özellikle osteoblastik ve mikst tip kemik metastazı olan hastaların tedavisinde klinisyenlere önemli bir katkı sağlar. Bu tedavi seçeneği maksimal klinik etki ve minimal hastanın rahatsızlığını ve toksisiteyi birleştirerek palyatif tedavisi için temel kriterleri karşılamaktadırlar.[14]Metastatik veya ileri dönem kanser hastalarının %90'ından fazlasında kanser ile ilişkili ağrı şikayeti ve bu hastaların yarısından fazlasında kemik ağrısı olacaktır. Kemik metastazı hareketlilikte ve yaşam kalitesinde dramatik azalma ile ilişkili klinik komplikasyonlara neden olabilir. Günümüzde kemik metastazı olan ve geçmeyen ağrılardan yakınan hastaların sayısı giderek artmaktadır. Ağrılı kemik metastazları için tedavi stratejileri şunlardır: sistemik analjezikler, intratekal analjezikler, steroidler, radyasyon (eksternal radyasyon, radyofarmasötikler), ablatif teknikler (radyofrekans ablasyon ve kriyoablasyon), bifosfonatlar, kemoterapötik ajanlar, hormonal tedaviler, girişimsel teknikler (örneğin, kifoplasti), lokal cerrahi ve anestezi.[15] Ağrılı kemik metastazlarının tedavisi, sadece ağrıyı azaltmak olmamalı, aynı zamanda hayat kalitesini artırmalı ve morbidite, olası patolojik kırık ve spinal kord kompresyonu sonuçlarını azaltmalıdır. Ağrılı kemik metastazlarının patofizyolojisinin daha iyi anlaşılması sonucunda, maksimal analjezi ve minimal yan etkileri olan, hedefe yönelik tedavi yaklaşımları geliştirilmektedir.[16,17]
Fosfor-32, stronsiyum-89 ve Sm-153 birden fazla bölgede kemik metastazı varlığında kullanılan radyonüklidlerdir. Sm-153 bu kategoride üçüncü nesil ajan olarak bilinmektedir. İleriye yönelik randomize klinik çalışmalar hormon refrakter hastalığı ve ağrılı kemik metastazları olan hastalarda Sm-153 EDTMP kullanımını desteklemektedir. Ağrı kesici ve analjezik tüketiminde azalma, tedavi edilen hastaların çoğunda beklenebilir. Yan etkiler geçicidir ve nispeten hafif trombosit ve nötrofil baskılanması ile sınırlıdır. Kemik iliği rezervi yeterli olan hastalarda tekrarlanan dozlar uygulanabilir.[18] İskelet sistemi komplikasyonlarını önlemek için zoledronik asit ile birlikte kullanılabilir. Sm-153 EDTMP'nin iskelet sisteminde tutulumunu etkilemediğinden, kombine tedavi uygulanabilir ve güvenlidir.[19] Radyoterapi veya kemoterapi tedavisinden önce miyelotoksisite oranlarını etkilememektedir. Sm-153 EDTMP ile çoklu tedavi uygulamalarının miyelotoksisite şiddeti üzerine hiçbir etkisi saptanmamıştır ve metastatik kemik hastalığı olan hastalarda çeşitli tedavi modaliteleri ile birlikte güvenle kullanılabilir.[20] Tek doz Sm-153 EDTMP uygulamasının in vivo ve ex vivo trombosit fonksiyonu anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.[21] Ayrıca Sm-153, işaretli monoklonal antikorlar ile kombine edilip tümörlerin yumuşak doku invazyonlarının tedavisinde de kullanılmaktadır.[22]
Özellikle hormon dirençli prostat kanseri ya da meme kanseri nedeniyle osteoblastik metastazı bulunan hastalarda ağrı tedavisi için literatürde stronsiyum-89 ve Sm-153 uygulaması sonrası cevap oranı %55 ve %83 arasında bildirilmiştir. Sm- 153 EDTMP metastatik kemik ağrısı palyasyonu için değerli bir yöntemdir.[23,24] Sm-153 tedavisinin etkinliğinin araştırıldığı bir çalışmada; genel yanıt oranları %73 ve tam yanıt oranı %12.4 olarak bulunmuştur. Karnofsky performans skoru ve mobilite skorunda iyileşme ile birlikte analjezik tüketiminde azalma saptanmıştır. Majör toksisite geçici miyelosupresyon olup, ciddi yan etkiler rapor edilmemiştir.[25] Sm-153 EDTMP ağrılı kemik rekürrensleri için tercih edilen bir tedavi haline gelmiştir.[26]
Sm-153 EDTMP ve Tc-99m MDP'nin lezyonlu ve lezyonsuz kemikte biyodistribüsyonu çok benzerdir. Sm-153 görsel kemik lezyonlarının saptanmasında Teknesyum ajanları duyarlıdır. Sm-153 ve Tc-99m MDP'nin tüm vücut tutulumu ve lezyon / normal kemik oranları, bir dereceye kadar benzer olduğundan tedavi için hasta seçiminde ve takibinde Tc-99m MDP ile tüm vücut kemik sintigrafisi kullanılır.[27,28]
Bu çalışmamızda literatür bilgileri ile uyumlu olarak bazal Tc-99m MDP tüm vücut kemik sintigrafisi görüntülerindeki metastatik odakların, Sm-153 EDTMP uygulaması sonrası elde edilen görüntülerdeki odaklar ile uyumlu olduğu görüldü. Tedavi uygulaması sonrası trombosit sayılarında geçici olarak azalma izlendi, ancak tıbbi müdahale gerektirecek herhangi bir komplikasyonla karşılaşılmadı. Hastamızdaki ağrı skoru değişiklikleri metastaz odaklarındaki intensite değişiklikleri ile ilişkili bulundu.
Bazal ve kontrol tüm vücut kemik sintigrafisi sonrası ağrı palyasyon tedavisinin kantitatif değerlendirmesi ile ilgili olarak literatürde çalışmaya rastlanılmadı. Ağrı palyasyon tedavisinin uygulanıp uygulanmayacağına bazal tüm vücut kemik sintigrafisi ile karar verilmektedir. Hastamızda kontrol tüm vücut kemik sintigrafisi ile tedavinin başarısı değerlendirildi. Konu hakkında daha fazla araştırma yapılması gereklidir.
Sonuç olarak, bazal tüm vücut kemik sintigrafisi çalışmasına ilave olarak kontrol sintigrafisinin, radyonüklid ağrı palyasyon tedavisinin etkinliğini değerlendirmede yardımcı olacağı düşünüldü.
References
1) Costantini M, Ripamonti C, Beccaro M, Montella M,
Borgia P, Casella C, et al. Prevalence, distress, management,
and relief of pain during the last 3 months
of cancer patients' life. Results of an Italian mortality
follow-back survey. Ann Oncol 2009;20(4):729-35.
2) Breivik H, Cherny N, Collett B, de Conno F, Filbet M,
Foubert AJ, et al. Cancer-related pain: a pan-European
survey of prevalence, treatment, and patient attitudes.
Ann Oncol 2009;20(8):1420-33. [CrossRef]
3) Krishnamurthy GT, Krishnamurthy S. Radionuclides
for metastatic bone pain palliation: a need for rational
re-evaluation in the new millennium. J Nucl Med
2000;41(4):688-91.
4) Portenoy RK, Lesage P. Management of cancer pain.
Lancet 1999;353(9165):1695-700. [CrossRef]
5) Coleman R, Brown J, Terpos E, Lipton A, Smith MR,
Cook R, et al. Bone markers and their prognostic value
in metastatic bone disease: clinical evidence and future
directions. Cancer Treat Rev 2008;34(7):629-39. [CrossRef]
6) Paller CJ, Carducci MA, Philips GK. Management of
bone metastases in refractory prostate cancer--role of
denosumab. Clin Interv Aging 2012;7:363-72. [CrossRef]
7) Bayouth JE, Macey DJ, Kasi LP, Fossella FV. Dosimetry
and toxicity of samarium-153-EDTMP administered
for bone pain due to skeletal metastases. J Nucl
Med 1994;35(1):63-9.
8) Morris MJ, Pandit-Taskar N, Carrasquillo J, Divgi
CR, Slovin S, Kelly WK, et al. Phase I study of samarium-
153 lexidronam with docetaxel in castrationresistant
metastatic prostate cancer. J Clin Oncol
2009;27(15):2436-42. [CrossRef]
9) Yıldız I, Bavbek S. Kanser hastalarında kemik
sorunları. Klinik Gelişim 2011;24(3):23-4.
10) Güney Y, Yılmaz S, Özel Türkçü U, Kurtman C. Diagnosis
and treatment of metastatic bone disease. Acta
Oncologica Turcica 2008;41(1-3):1-6.
11) Singh A, Holmes RA, Farhangi M, Volkert WA, Williams
A, Stringham LM, et al. Human pharmacokinetics
of samarium-153 EDTMP in metastatic cancer. J
Nucl Med 1989;30(11):1814-8.
12) Sartor O, Reid RH, Bushnell DL, Quick DP, Ell PJ. Safety and efficacy of repeat administration of samarium
Sm-153 lexidronam to patients with metastatic
bone pain. Cancer 2007;109(3):637-43. [CrossRef]
13) Marsh-Richard DM, Hatzis ES, Mathias CW, Venditti
N, Dougherty DM. Adaptive Visual Analog Scales
(AVAS): a modifiable software program for the creation,
administration, and scoring of visual analog
scales. Behav Res Methods 2009;41(1):99-106. [CrossRef]
14) Bączyk M. Radioisotope therapy of bone metastases.
Nucl Med Rev Cent East Eur 2011;14(2):96-104. [CrossRef]
15) Serafini AN. Therapy of metastatic bone pain. J Nucl
Med. 2001;42(6):895-906.
16) Smith HS. Painful osseous metastases. Pain Physician
2011;14(4):373-405.
17) Smith HS, Barkin RL. Painful Boney Metastases. Am J
Ther 2013 Jan 23. [CrossRef]
18) Sartor O. Overview of samarium sm 153 lexidronam in
the treatment of painful metastatic bone disease. Rev
Urol 2004;6:3-S12.
19) Lam MG, Dahmane A, Stevens WH, van Rijk PP, de
Klerk JM, Zonnenberg BA. Combined use of zoledronic
acid and 153Sm-EDTMP in hormone-refractory
prostate cancer patients with bone metastases. Eur J
Nucl Med Mol Imaging 2008;35(4):756-65. [CrossRef]
20) Heron DE, Brufsky A, Beriwal S, Kurman M. Myelotoxicity
of samarium Sm 153 lexidronam in patients
receiving prior treatment with chemotherapy or radiotherapy.
Ann Oncol 2008;19(9):1639-43. [CrossRef]
21) Weiss K, Palumbo B, Palumbo I, Palumbo R, Granegger
S, Hiltunen J, Sinzinger H. Platelet function after
single [153Sm]EDTMP therapy in prostate cancer. Q J Nucl Med Mol Imaging 2006;50(4):330-3.
22) Boniface GR, Izard ME, Walker KZ, McKay DR, Sorby
PJ, Turner JH, et al. Labeling of monoclonal antibodies
with samarium-153 for combined radioimmunoscintigraphy
and radioimmunotherapy. J Nucl Med
1989;30(5):683-91.
23) Sapienza MT, Ono CR, Guimarães MI, Watanabe T,
Costa PA, Buchpiguel CA. Retrospective evaluation of
bone pain palliation after samarium-153-EDTMP therapy.
Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2004;59(6):321-8. [CrossRef]
24) Hillegonds DJ, Franklin S, Shelton DK, Vijayakumar
S, Vijayakumar V. The management of painful bone
metastases with an emphasis on radionuclide therapy.
J Natl Med Assoc 2007;99(7):785-94.
25) Tripathi M, Singhal T, Chandrasekhar N, Kumar P,
Bal C, Jhulka PK, et al. Samarium-153 ethylenediamine
tetramethylene phosphonate therapy for bone
pain palliation in skeletal metastases. Indian J Cancer
2006;43(2):86-92. [CrossRef]
26) Sinzinger H, Weiss K, Hiltunen J. Background, reasons
and benefits using the vienna protocol for the treatment
of painful bone recurrences with 153Samarium-EDTMP.
Anticancer Res 2009;29(8):3393-5.