TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

Günümüzde yüksek konformalite, yüksek normal doku koruma ve terapotik oranı artırma özellikleriyle yoğunluk ayarlı radyoterapi (YART) tekniği rutin klinik tedavide yerini almıştır. YART'nin başarısı RT dozunun doğru uygulanabilmesine bağlıdır. Bu nedenle tedavi sırasında tedavi odasında 2 veya 3 boyutlu görüntüleme ile tedavi alanının kontrol işlemi olan görüntü kılavuzluğunda radyoterapi (image-guided radiation therapy - IGRT) yöntemleri geliştirilmiştir. Ancak, IGRT ile sadece organ hareketi ve set-up hatası düzeltilebilirken, büyük anatomik değişimin olduğu durumlarda bu yöntem yeterli olmayabilir. Yine IGRT, tedavi planlamasını ve bunun sonucu olarak da hastaya verilen dozdaki potansiyel değişimleri içermemektedir. Böylece adaptif radyoterapi (ART) ihtiyacı doğmuştur. ART'nin amacı tedavi sürecindeki bu değişimleri ölçerek planın yeniden adaptasyonu ile verilen doz dağılımını planlanan optimal doz dağılımına eşit hale getirmektir.

Summary

Introduction

Konvansiyonel radyoterapide tedavi sırasında oluşabilecek set-up farklılıkları ve internal organ hareketlerinden kaynaklanacak değişimler göz önünde bulundurularak hedef çevresine geniş planlanan hedef hacim (PTV) marjı verilirdi.[1] Tedavi hacmindeki artış sonucunda ışınlanan normal doku hacmi artarken tümör dozunda daha yüksek doza çıkılabilmede sınırlı kalınmaktaydı. Yoğunluk ayarlı radyoterapi (YART) ile hedef çevresinde hızlı doz düşüşü ile normal dokular korunarak bu sorun çözülmüştür. Ayrıca, hedef hacimde konformal doz dağılımı sağlanmıştır. Ancak YART'nin başarısı radyoterapi (RT) dozunun doğru uygulanabilmesine bağlıdır. YART uygulanımı sırasında günlük anatomideki ve hedef hacmin şekli ve pozisyonundaki değişiklikler, keskin doz düşüşü ile, verilen doz ile planlanan doz arasında farklılıklara yol açarak hedef hacmin az, etraf normal dokunun fazla doz almasına neden olabilir. Bu nedenle tedavi sırasında, 2 veya 3 boyutlu görüntüleme ile tedavi alanının kontrol edildiği “görüntü kılavuzluğunda radyoterapi” (image-guided radiation therapy - IGRT) yöntemleri geliştirilmiştir.[2] IGRT ile organ hareketleri ve set-up hataları düzeltilebilir. Ancak radyoterapi süresince hastanın kilo değişiminden dolayı dış kontür değişimi, tümör küçülmesi, tümörün yer değiştirmesi, normal dokularda deformasyon ve şekil değişikliği gözlenebilir.

Bu değişimler hastaya özgü olaylar olup çoğu RT dozuna bağımlıdır. Bu farklılıklar klinik olarak önemli dozimetrik değişimlere yol açabilmektedir. Bu nedenle yalnız tedavi öncesi görüntüleme (BTsimülasyon) ve planlama gibi yöntemlerle bu problem çözülemez. Ayrıca, IGRT tedavi planlamasını içermemektedir. Bunun sonucu olarak da hastaya verilen dozdaki potansiyel değişimleri ve dozimetrik hataları düzeltme yeteneği yoktur.

Bu nedenlerden dolayı adaptif radyoterapi (ART) ihtiyacı doğmuştur. ART'nin amacı tedavi sürecindeki değişimleri ölçerek planın yeniden adaptasyonu ile verilen doz dağılımını planlanan optimal doz dağılımına eşit hale getirmektir. ART ile tedavi kişiye özgü hale gelmiştir.[3] ART uygulanımı görüntü klavuzluğu, tedavi adaptasyonu ve doz doğrulaması olmak üzere temel olarak üç basamakta gerçekleştirilir.[3]

Görüntü Kılavuzluğu
a) Görüntü Eldesi
Kilovoltaj (Kv) görüntüleme, veya megavoltaj (MV) cone beam bilgisayarlı tomografi (CBCT) görüntüleme ile aynı odada hastanın tedavi pozisyonunda görüntüsü alınır.[4,5] Günlük anatomi hakkında bilgi verir.

b) Görüntü Eşleştirilmesi
Günlük görüntü, planlama BT görüntüsü ile eşleştirilir. Buna göre hastaya tekrar pozisyon verilir. Planlanan anatomi ile günlük anatomi arasındaki farklar tespit edilir.[6,7] İki şekilde uygulanabilir.

Rijid eşleştirme: Eşleştirme elle yapılır. Fazla iş yükü oluşturur. Farklı uygulayıcı ile farklı sonuç elde edilebilir.[6] Anatomik şekil ve volüm değişimlerine adaptasyon konusunda yetersizdir.

Deforme edilebilir eşleştirme: Özel bir işletim sistemi ile atlas bazlı eşleştirme yapılır. Günlük ve planlama görüntüleri arasında geometrik haritalama yaparak otomatik olarak seri adaptif planlama yapılmaktadır.[8]

Tedavi Adaptasyonu
a) Çevrim içi Pozisyon Düzeltme
Günlük görüntüler kullanılarak hasta pozisyonu online düzeltilir.

b) Online Adaptasyon
Sistematik hataya ek olarak random hataları da düzeltebilir. Kalite kontrol ve plan onayının fazla zaman almasından dolayı klinik kullanımı sınırlıdır.[9,10]

c) Offline Planlama
Yeni görüntü üzerinden girilen yeni volümlere göre kalan fraksiyonlar için tekrar plan yapılır.[11-13]

Doz Doğrulanması
a) Günlük
Günlük anatomiye göre doz hesaplanır, günlük doz volüm histogramı (DVH) fraksiyone planlanan DVH ile karşılaştırılır. Her fraksiyondaki hedef doz sarışı önemlidir.[10]

b) Toplam
O fraksiyona kadar ki toplam doz dağılımını inceler.[14,15] Artmış iş yükü ve doğrulamada belirsizlik klinik pratikte uygulanmasını güçlendirmektedir.

Klinikte Kullanım
Prostat Kanserinde ART
Yoğunluk ayarlı radyoterapi teropatik kazancı artırmak amacıyla prostat kanserinde rutin olarak uygulanmaktadır. Prostat radyoterapisinde mesane, rektum komşuluğundan dolayı bu organlardaki herhangi pozisyonel bir farklılık, prostat ve seminal veziküllerin şekil, pozisyon ve büyüklüğünde değişime neden olmaktadır. Buna bağlı olarak da fraksiyon içi ve fraksiyonlar arası önemli pozisyon/ hacim değişikliği gözlenmektedir. Bunun sonucu olarak hedefe uniform doz verimi zorlaşmaktadır. ART ilk olarak prostat kanseri tedavisinde uygulanmış, hedef sarışı ve normal doku koruması açısından etkinliği birçok çalışma ile gösterilmiştir.[16-19] Peng ve ark. 20 hastadan oluşan çalışmalarında volüm değişimlerinin dozimetrik etkilerini incelemişlerdir. Fraksiyonların %5'inde tanımlanan dozun %100'ünü alan prostat volümünde %15-20'lik düşüş saptanmıştır. Rektumun 45 Gy alan volümü fraksiyonların %5.6'sında artmıştır. Büyük organ deformasyonu ve rotasyonu görülen %30'luk kısımda sadece pozisyon değişikliğinin bu değişimlerin hesabı için yeterli olmadığı, bu durumda, ART'nin yararlı olabileceği sonucunu çıkarmışlardır.[20] Ghilezan ve ark. çalışmalarında adaptif planlama ile hedef hacim dozunda %13 oranında artma saptamışlardır.[18] Nijkamp ve ark. Hollanda Kanser Enstitüsü'nün (NCI) adaptif protokolünün sonuçlarını yayınladıkları çalışmalarında tedavi süresince hastalara özel diyet ve laksatif uygulanmış, rektumun boşalması sağlanarak rektum ve dolayısıyla hedef hacmin hareketi minimize edilmiştir. Yirmi hastanın haftalık CBCT görüntüsü alınarak oluşturulan adaptif plan sonucunda 65 Gy üzerinde doz alan rektum hacmi %19'a düşürülmüştür. [21] PTV'de de ortalama %29 azalma saptanmıştır. Yine NCI'den Hoogeman ve ark. 4 BT datası kullanarak uyguladıkları adaptif çevrim dışı prosedür ile PTV marjında 10 mm'den 7 mm'ye düşüş, rektal duvar dozunda %30 azalma tespit etmişlerdir. [22] Başka bir çalışmada adaptif IMRT ile PTV dozunun %10 veya 1.8-7.2 Gy arttığı gözlenmiştir. [17] Nuver ve ark. adaptif tedavi ile ortalama PTV marjı tanımlamayı hedeflemişlerdir. On dokuz hastanın tekrarlayan BT görüntüleri planlama BT'si ile eşleştirilmiştir. Adaptif prosedür ile prostat sarışı değişmeden PTV marjı 10 mm'den, 7 mm'ye düşürülmüştür.[23]

Prostat kanserinde adaptif tedavi ile bildirilen uzun dönem sonuçlar, klinik cevap ve toksisitenin azaltılması yönünde yüz güldürücüdür. Brabbins ve ark.nın çalışmasında ART ile daha yüksek tümör dozunda toksisite değerlendirilmiştir. CTV'ye 1 cm emniyet marjı verilerek bir hafta sonra yeni plan oluşturulmuştur. Konformal 4 alan veya IMRT tekniği kullanılarak planlar oluşturulmuş ve toksisite Common Toxicity Criteria'a göre derecelendirilmiştir. Hastalar düşük (70.2-72 Gy), orta (>72-75.6 Gy) ve yüksek (>75.6-79.2 Gy) doz seviyelerine göre gruplanmıştır. Ortanca 29 ay takip sonrası yüksek doz alan gruptaki toksisite oranları düşük ve orta doz alan gruplara benzer olarak bulunmuştur. Çalışma sonucunda ART ile genitoüriner ve gastrointestinal sistem yan etkilerinde artma olmaksızın tümör dozu artırılabilmiştir.[24] Vargas ve ark. ART uyguladıkları 331 lokalize prostat kanserli hastada doz artırımı ile (ortanca 75.6 Gy sonrasında) kronik rektal toksisitede etkili faktörleri incelemişlerdir. Toksisite National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 2.0.'e göre derecelendirilmiştir. Çalışma sonucunda rektumun V50 Gy alan hacmi kronik rektal toksisite için belirleyici faktör olarak bulunmuştur.[25] Li ve ark.,[26] fraksiyonlar arası organ hareketi ve deformasyonun neden olduğu günlük doz dağılımındaki farklılığı ortaya koymak için çevrim dışı reoptimizasyon ve çevrim içi repozisyonlamadan oluşan iki doğrulama metodunu kombine uygulamışlardır (adaptif IGRT). Duke Üniversitesi Medikal Merkezi'nde tedavi edilen 18 prostat kanserli hastanın tedavinin ilk haftası hergün ve sonrasında haftanın ilk günü toplam 10 CBCT görüntüsü alınmıştır. Hastaların yalnız reoptimizasyon, yalnız repozisyonlama ve adaptif IGRT uygulamaları karşılaştırıldığında adaptif planın güvenli günlük hedef hacim sarışı sağladığı, repozisyonlama ile kıyaslandığında normal doku koruması açısından üstünlüğü görülmüştür. Dozimetrik yararın yanında adaptif planın reoptimizasyon ile repozisyonlamayı etkin şekilde entegre ettiği görülmüştür. Lei ve Wu[27] çevrim dışı yeni planlama ve çevrim içi görüntü klavuzluğu hibrid şemasını araştırdıkları çalışmalarında bu tekniğin marj azaltılması açısından yararını göstermişlerdir.

Baş-Boyun Kanserlerinde ART
Baş-boyun kanserleri tedavisinde YART ile özellikle parotis, superior farengeal konstriktor, kohlea ve diğer yapılara kontrollü dozun verilebilmesinin yaşam kalitesini artırdığı birçok çalışmada gösterilmiştir.[28-30] Baş-boyun bölgesi kanserleri doz cevabına bağlı organ deformasyonu ve hacim azalması, tümöral/nodal hacimde küçülme, kilo kaybı, normal doku/ glanddaki değişim, ameliyat sonrası değişikliklerin ve ödemin gerilemesi nedeniyle ART'den büyük ölçüde faydalanacak bir alandır.

Baş-boyun kanserleri için ilk ileriye yönelik dozimetrik çalışma olan Ahn ve ark. çalışmalarında, IGRT uygulanan 23 lokal ileri baş-boyun kanseri hastasına 11, 22 ve 33. fraksiyonda planlı yeniden BT çekilmiştir; en önemli değişimi 2. ve 4. BT arasında bulmuşlardır. Çalışma sonucunda, gross tümör volümü (GTV) ve parotis volümünde sırasıyla ortalama %17.2 ve %24 oranında azalma gözlenmiştir. BT 1'den 4'e doğru doz homojenitesi artmıştır. PTV sarışı %61 oranında artarken parotis korumasında %22 oranında artış sağlanmıştır. Hastaların %65'i adaptif plandan doz dağılımı açısından yarar görmüştür.[31]

Wang ve ark. baş-boyun kanserli 82 hastadan oluşan çalışmalarında tedavinin üçüncü haftasından sonra, tedavi bitiminde ve tedavi sonrası ikinci ayda parotis volümündeki azalmayı sırasıyla ortalama %20, %26.9 ve %27.2 olarak bildirmişlerdir. [32] Çalışma sonucunda bezdeki hacimsel küçülmenin ortalama dozla ilişkili olduğu, ışınlanan parotisteki ortalama doz fazla (>30 Gy) ise hacim kaybının daha fazla olduğu gözlenmiştir. Adaptif radyoterapi ile parotis dozlarındaki değişimi göstermeyi amaçlayan, baş-boyun kanserli YART uygulanan 11 hastanın değerlendirildiği çalışmada ART uygulanmadığında parotis dozunda anlamlı artma saptanmıştır. Yazarlar bir adaptif plan ile parotis dozunda %3, iki plan ile %5 ve altı plan ile %8 oranında azalma olduğunu belirtmişlerdir.[33]

O'Daniel ve ark. YART uygulanan bir grup baş-boyun kanserli hastada hedef hacim ve parotisin planlanan ve verilen dozları arasındaki farklılıkları araştırmışlardır. Tekrarlanan BT görüntüsü üzerinde YART planı tekrar hesaplanmıştır. Hastaların %45'inde parotis dozunun planlananın 5-7 Gy üzerinde olduğu görülmüştür. IGRT kullanımı ile hastaların %91'inde parotis dozunda düşme (ortanca 2 Gy) olmasıyla beraber parotis hacmindeki küçülme ve hareketten dolayı parotisin aldığı doz planlanandan daha fazla olarak kalmıştır (ortanca 1.0 Gy, p=0.007).[34] Lee ve ark. deforme edilebilir eşleştirme uyguladıkları hastalarda parotisteki değişiklikleri analiz ettiklerinde, parotisin günlük ortalama dozunun orjinal plandan %15 farklı olduğunu bulmuşlardır.[35] Tedavi sonunda 10 hastadan üçünün ortalama parotis dozunda %102'den fazla (%13-%42) artış saptamışlardır. M.D. Anderson Kanser Merkezi'nin yaptığı lokal ileri orofarenks kanserlerini içeren prospektif çalışmada IGRT grubunda karşı taraf parotis dozunda 0.6 Gy aynı taraf parotiste 1.3 Gy azalma gözlemlenmiştir.[36]

Serviks Kanserinde ART
Prostat ve baş-boyun kanserlerinin aksine serviks kanseri tedavisinde ART ile igili az klinik deneyim mevcuttur. Servikal kanser radyoterapisi sırasında tümör ve normal dokuların fizyolojik ve radyasyon dozuna bağlı morfolojik değişiklikleri önemlidir. Bu yüzden ART uygulanımı büyük öneme sahiptir. Fakat ART sürecinde, doz volüm histogramında (DVH) tanımlanan parametrelerin farklılığı nedeniyle brakiterapi ve eksternal radyoterapiyi kombine etmek güçtür. Pötter ve ark.nın evre IIB-IIIB serviks kanserli 145 hastalık ön raporunda adaptif brakiterapi, radyoterapi ve kemoterapi sonucu bütün hastalar için lokal kontrol oranı %85 iken 5 cm'den küçük ve büyük tümörler için lokal kontrol oranları sırasıyla >% 90 ve %82 olarak bulunmuştur.[37]

Akciğer Kanserinde ART
Akciğer kanserlerinde tedavi sürecinde internal organ hareketi, tümör hacmindeki küçülme, solunum paterninde değişme ve kilo kaybı sözkonusudur. Bu durum dozimetride değişime neden olur. Vlachaki ve ark.nın çalışmasında, ART ile akciğerin 20 Gy alan volümünde (V20), %35'ten %26'ya düşüş saptanmıştır. Akciğer, kalp ve özefagusun aldığı ortalama dozlar daha az olarak bulunmuştur.[38] Sonuç olarak, akciğer kanseri tedavisinde ART ile kritik yapılarda yan etki azaltılarak doz artımı ile tümör kontrolünde artış sağlanabileceği söylenebilir.

Karaciğer Tümörlerinde ART
Solunuma bağlı organ hareketi ve karaciğerin radyasyon toleransının az olması nedeniyle karaciğer tümörleri de ART'dan fayda görebilecek bir gruptur. Bunun için ‘internal hedef volüm' (ITV) yaklaşımı ve hastaya özel solunum genişliği tespiti gibi planlama ve uygulama stratejileri kullanılmaktadır. Normal dokulardaki dozimetrik farklılık, ART ile yüksek doza çıkılmasının mümkün olabileceğini göstermiştir.[39]

Mesane Kanserinde ART
Mesane hareketli ve içi boş bir organdır. Ortalama 10 dk tedavi süresinde 0.5-1 cm'ye kadar hareket gözlenebilmektedir. Foroudi ve ark. T2-T4 mesane kanserli 27 hastaya adaptif 3 boyutlu konformal RT uygulamıştır. Adaptif plan sonrasında, CTV sarışında değişim olmaksızın, 45 Gy üzerinde doz alan normal doku hacminde %29 oranında azalma saptanmıştır.[40]

Özefagus kanserinde ART
Özefagus kanserli hastaların çoğu ileri evrede başvurur. Geniş hedef hacim, akciğer, kalp ve karaciğer gibi kritik yapıların varlığı, solunuma bağlı organ hareketinin olması özefagus kanserinde ART'nin önemini artırmaktadır. Hawkins ve ark. özefagus kanserli 14 hastaya definitif kemoterapi ve adaptif radyoterapi uygulamış, PTV1 ve PTV2 hacimleri arasında anlamlı fark saptanmazken, akciğer ve kalp mean dozu adaptif planda anlamlı olarak düşük bulunmuştur.[41]

Introduction

Conclusion

Adaptif radyoterapi eski bir kavramdır, fakat teknik sınırlamalar rutin pratiğe girmesini engellemiştir. ART radyoterapi dozunun tam ve doğru biçimde verilebilmesini sağlar, böylelikle radyoterapinin etkinliği artırılmış olur. Verilen dozun, hedef hacim sarımının kabul edilen değerin altına indiği ve risk altındaki organların tolerans dozun üzerinde doz aldığı durumda yeni plan ihtiyacı doğmaktadır.[31]

Adaptif radyoterapinin klinik sonuçları yeni yayınlanmaya başlanmıştır. Bu güne kadar yapılan çalışmalardan elde edilen veriler sonucunda, kilo kaybı, fraksiyon sayısı veya vücut konturundaki değişim gibi birçok faktörün adaptif plan zamanlamasını etkileyebileceği düşünülmüştür.[31] Çalışmalarda bildirilen klinik tedavideki dozimetrik sonuçlar umut vericidir ve adaptif radyoterapiyi desteklemektedir. Klinik sonuçlar için faz II-III çalışmalara ihtiyaç vardır.

Conclusion