TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

AMAÇ
Yüksek gradlı glial tümör tanısıyla adjuvan radyoterapi alan hastaların demografik özelliklerinin, genel sağkalımlarının ve prognoza etki eden faktörlerinin incelenmesi.

GEREÇ VE YÖNTEM
Ocak 2003-Aralık 2007 tarihleri arasında yüksek gradlı glial tümör tanısıyla radyoterapi uygulanan 128 (81 erkek, 47 kadın) erişkin hasta verileri geriye dönük olarak incelendi. Patolojik tanı almış hastalar %98 oranındaydı ve bu hastaların %46'sına (n=58) total eksizyon, %34'üne (n=43) subtotal eksizyon ve %14'üne (n=18) biyopsi yapıldı. Grad 3 hastalarda ortanca yaş 46, grad 4 hastalarda ortanca yaş 53 olarak bulundu. KPS ≤70 olan hastalar %40 (n=50) oranındaydı. Temozolamid, GBM tanılı hastaların 16'sında eş zamanlı, 14'ünde adjuvan olarak verildi.

BULGULAR
Ortanca takip süresi 12 ay (1-80) olan tüm hasta grubunda bir ve üç yıllık genel sağkalım sırasıyla %44.5 ve %15.3'tü. Grad 3 hastalarda ortanca sağkalım 21 ay, grad 4 hastalarda ortanca sağkalım dokuz aydı. Yaşın 50'nin altında olması (p=0.002), biyopsiye oranla total ve subtotal rezeksiyon yapılmış olması (p<0.001) ve cerrahi öncesi KPS'nin 70'in üstünde olması (p<0.001) iyi prognostik özellik taşımaktaydı. Temozolamidin eş zamanlı ve/veya adjuvan verilmesi grad 4-GBM tanılı hastalarda sağkalımı önemli oranda pozitif etkilemişti (p=0.02 ve p<0.001).

SONUÇ
Çalışmamızda yaş, rezeksiyon genişliği ve KPS sağkalıma etki eden faktörler olarak bulunmuştur. Eş zamanlı ve/veya adjuvan temozolamid az sayıda GBM tanılı hastada kullanılmış olsa da bu hastalarda sağkalım üzerine olumlu katkı sağladı.

Summary

Introduction

Nöroepitelyal kökenli tümörler, primer beyin tümörlerinin yaklaşık olarak yarısını oluşturur. Bunların 3/4’ü yüksek (Dünya Sağlık Örgütü grad 3&4) graddır. Yüksek gradlı glial (YGG) tümörler, santral sinir sisteminin en sık görülen primer tümörleridir. Yetişkinlerde görülen histolojik tipler çoğunlukla Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) grad 3 anaplastik astrositom (AA) ve DSÖ grad 4 glioblastome multiformedir (GBM).[1] Genel olarak erkekler daha sık etkilenir. Her yaşta görülebilmekle beraber 4. dekat sonrası sıklığı artmaktadır.[2] Çoğunlukla supratentorial lokalizasyonda ve frontal lob yerleşimi görülür.[3] Herediter bazı genetik sendromlar suçlanmakla birlikte bunlar ancak gliomların %5’ini oluşturur.[2]

Glioma tedavisindeki yeni yaklaşımlara rağmen malign gliomlarda sonuçlar hala istenilen seviyede değildir. Günümüzde ortanca genel sağkalım DSÖ grad 3 hastalarda üç yıl, grad 4 hastalarda 16-18 aydır ve bu oranlar 20 yıl öncesinden çok farklı değildir.[4,5]

Bu çalışmada amaç, Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkoloji Kliniği’nde radyoterapi uygulanan YGG tümörlü hastaların genel özelliklerini ve sağkalım sürelerini ve buna etki eden faktörleri geriye dönük olarak incelemek, sonuçları literatürle kıyaslamaktır.

Introduction

Methods

Ocak 2003-Aralık 2007 tarihleri arasında Ankara Onkoloji Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği’nde YGG tümör tanısıyla radyoterapi (RT) alan 184 erişkin hasta verileri geriye dönük olarak incelendi. İstatistiksel analizler son durum bilgisine ulaşılan 128 hasta ile yapıldı. Erkek hasta sayısı 81 (%63), kadın hasta sayısı 47 (%36); erkek/kadın oranı:1.72’ydi. Hastaların yaş aralığı 18-82 arasında değişmekte, grad 3 hastalarda ortanca yaş 46, grad 4 hastalarda ortanca yaş 53 olarak bulundu. Patolojik tanı almış hastalar %98 oranındaydı ve gradı belirlenen hastaların 95’i (%76) grad 4, 23’ü grad 3 (%18) olarak bulundu.

Hastaların %46’sına total eksizyon, %34’üne subtotal eksizyon ve %14’üne biyopsi yapıldı. KPS ≤70 olan hastalar %40, KPS >70 olan hastalar %60 oranındaydı. Olguların yaklaşık %14’üne eş zamanlı ve/veya adjuvan kemoterapi (temozolamid&PCV [prokarbazin, CCNU, vinkristin]) verildi. Cerrahi ve radyoterapi başlangıcı arasında geçen süre grad 3 olgularda ortanca beş hafta ve grad 4 olgularda ortanca dört haftaydı.

Radyoterapi
Tedaviye alınan tüm hastalar termoplastik maske kullanılarak sabitlendi. RT genellikle lokalize alanlardan iki faz halinde 2B-teknik ile uygulandı. Birinci fazda ameliyat öncesi manyetik rezonans (MR) ve bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleri kullanılarak tümör ve ödem alanına 2.5 cm margin, ikinci fazda ise tümöre 1.5 cm marjin verilerek ek doz uygulandı. Hastalara günlük fraksiyon başına 2-3 Gy dozlarda, haftada beş gün ortanca 60 Gy (18-66) tedavi verildi.

Kemoterapi
Grad 4 GBM tanılı hastaların ortalama %17’sine RT ile eş zamanlı (75 mg/m²) ve/veya adjuvan (150 mg/m²) temozolamid uygulanırken, grade 3 hastalara bir hasta hariç (Anaplastik Oligodendrogliom: iki kür PCV) sadece RT uygulandı.

İstatistik
Hastaların demografik özellikleri, sağkalım süreleri, sağkalım üzerine etkili prognostik faktörler ve RT zamanlaması analiz edildi. Sağkalım, patolojik tanı tarihinden ölüme kadar geçen süre esas alınarak hesaplandı.

Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programında yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma veya ortanca (minimum-maksimum) biçiminde, kategorik değişkenler ise olgu sayısı ve (%) olarak ifade edildi.

Kategorik değişkenlerin (yaş, cinsiyet, ameliyat öncesi tümör boyutu, cerrahi şekli, grad ve KPS, eş zamanlı ve/veya adjuvan temozolamid kullanılması sağkalıma etki etmesi muhtemel prognostik faktörler olarak incelendi) genel sağkalım üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkilerinin olup olmadığı Log-Rank testi kullanılarak Kaplan Meier sağkalım analizi ile değerlendirildi. Risk faktörlerine ilişkin kaba sağkalım, bir-üç ve beş yıllık sağkalım ve ortalama beklenen yaşam süresi ve bu süreye ilişkin %95 güven aralıkları hesaplandı.

Sürekli değişkenlerin (radyoterapi başlangıç zamanı) genel sağkalım üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkisinin olup olmadığı ise Tek Değişkenli Cox’un Oransal Hazards Regresyon Analizi ile değerlendirildi. Değişkenlere ait Rölatif Risk ve %95 güven aralığı hesaplandı.

P<0.05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Methods

Results

Sağkalım analizlerine son durum bilgisine ulaşılan 128 hasta dahil edildi. Takip süresi ortanca 12 (1-80) aydı. Tüm hasta grubunda bir ve üç yıllık genel sağkalım sırasıyla %44.5 ve %15.3 ortanca 12 aydı. Grad 3 hastalarda ortanca sağkalım 21 ay, grad 4 hastalarda ortanca sağkalım dokuz aydı. Bu gruplar için performans skoruna göre Kaplan-Meier sağkalım eğrileri Şekil 1 ve 2’de görülmektedir. Yaşın 50’nin altında olması (p=0.002), biyopsiye oranla total ve subtotal rezeksiyon yapılmış olması (p<0.001) ve cerrahi öncesi KPS’nin 70’in üstünde olması (p<0.001) iyi prognostik özellik taşımaktaydı. Cinsiyet ve tümör çapı sağkalımda etkili faktör değildi. Temozolamidin RT ile eş zamanlı ve/veya adjuvan verilmesi grad 4 GBM tanılı hastalarda sağkalımı olumlu etkiledi (p=0.02 ve p<0.001). Hastalara ait özellikler ve genel sağkalıma etkileri Tablo 1’de görülmektedir. Çalışmamızda tanı ile RT başlangıcı arasında geçen süre ortanca beş hafta olarak bulundu ve bu süre genel sağkalım üzerinde grad 3 ve grad 4 alt gruplarında istatistiksel olarak anlamlı değildi (Tablo 2).

Sekil 1: Grad 3 hastalarda genel sağkalıma ait Kaplan-Meier eğrisi.

Sekil 2: GBM hastalarında genel sağkalıma ait Kaplan-Meier eğrisi.

Tablo 1: Olgulara ait özellikler ve sağkalıma etkileri

Tablo 2: Çeşitli durumlara göre tanı ile RT arasında geçen sürenin genel sağkalım üzerindeki etkisi

Results

Discussion

Yüksek gradlı Glial tümörlerin tedavisinde günümüzde cerrahi, kemoradyoterapi ve adjuvan KT standart metoddur.[6] Yakın zamanda bu disiplinlerde elde edilen tüm gelişmelere rağmen tedavi başarısı istenilen düzeyde olmayıp, genel sağkalım halen oldukça kısadır. Sağkalım süresi üç yılı aşan kişi sayısının oldukça az olması ve bu sürecin hasta ve yakınları için oldukça zorlu geçmesi, bu alanda yoğun çalışmalar yapılmasına neden olmuştur.[7]

Curran ve ark. Radiation Therapy Oncology Group’un (RTOG) üç büyük randomize çalışmasının verilerini kullanarak yaptıkları çalışmada YGG tümörleri benzer sağkalım özelliklerine göre altı prognostik gruba (RPA: Recursive Partioning Analysis) ayırmışlar ve buna göre ortanca sağkalım oranları 4.3-58.6 ay arasında değişen hasta grupları oluşmuştur.[8] Bizim çalışmamızda hastaların bir kısmında eş zamanlı TMZ kullanılmıştı, yaklaşık 3/4’ü grad 4’dü ve ortanca sağkalım 12 aydı.

Yüksek-gradlı glial tümörlerde; yaş, performans durumu, semptom süresi, mental durum, tümör gradı ve histolojisi, cerrahi rezeksiyon genişliği, sağkalımı etkileyen faktörlerdir.[9-12] Genç yaş ve yüksek KPS skorunun tedavi öncesi olumlu prognostik faktör olduğu bizim çalışmamızda istatistiksel olarak kanıtlandı.

Son yıllarda cerrahi tekniklerin gelişmesiyle birlikte daha agresif rezeksiyonlar daha güvenli olarak yapılabilmekte, buna rağmen hastalığın infiltratif seyrinden dolayı rezeksiyon genişliği %98’i ancak bulabilmektedir.[13,14] Ekstensif rezeksiyonun prognozla ilişkili olduğuna dair sayısız data olmasına rağmen, sağkalımı artırdığına ait birinci sınıf kanıt yoktur.[4,13] Cerrahi, semptomlu ve nörolojik fayda, net patolojik tanı ve moleküler analiz için gerekli dokunun elde edilmesi açısından şarttır.[4] Hasta grubumuzda artmış rezeksiyonun sağkalıma faydası olduğu gözlenmiş; bir, üç, beş yıllık genel sağkalım sırasıyla total eksizyon ile %55, %19.9, %9.9 subtotal eksizyon ile %40.8, %14, %14 yanlızca biyopsi ile %16, %0, %0 olarak bulunmuştur (p<0.001).

Anaplastik oligodendrogliomlar (AO), daha iyi prognoz ve kemoterapiye karşı hassasiyetleriyle aynı histolojik grada sahip astrositomlardan ayrılırlar. Bu gruba yanlız RT ve RT+KT (PCV) verilerek yapılan iki büyük randomize çalışmada KT verilmesi genel sağkalım açısından fayda sağlamadı.[15,16] Bunlardan biri olan çok merkezli Alman çalışmasında TMZ ve PCV’nin aynı derecede etkin oldukları fakat TMZ’nin daha az toksik olduğu sonucuna varıldı. Diğer çalışmadan çıkarılan bir başka sonuç ise, 1p/19q delesyonu olan AO ve anaplastik oligoastrositomlu hastalarda PCV+RT kombinasyonunun genel sağkalımı artırdığıydı. Bu kimselerde 1p/19q delesyonu hem prognostik hem de prediktifti.[17] Çalışmamızda AO’lu bir hastaya progresyon nedeniyle PCV başlanmış, ancak sadece iki kür verilebilmiştir.

Temozolamid, antitümör etkiye sahip imidazotetrazin alkilleyici ajandır. Sitotoksik etkisi DNA’yı alkilleyebilme (metilasyon) özelliğine bağlıdır ve bu etki çoğunlukla guanin rezidivlerindeki O-6 ve N-7 pozisyonunda olur. Metilasyon DNA’yı hasarlandırarak tümör hücrelerinin ölümüne yol açar. Bazı tümör hücreleri O-6 metilguanin-DNA metiltransferaz (MGMT) enzimi salgılayarak hasarlanan DNA’yı tamir ederler. Bu nedenle tümörde MGMT proteininin varlığı ilaç cevabını zayıflatan bir faktördür.

Glioblastome Multiforme; artmış nükleer atipi, mitotik aktivite, vasküler proliferasyon ve nekrozla karakterli DSÖ grad 4 gliomdur. Ameliyat sonrası RT otuz yılı aşkın süredir GBM tedavisinde standart tedavi olarak kullanılmaktadır.[18] Farklı çalışmalarda değişiklik gösterse de; yaş, ameliyat öncesi KPS, rezeksiyon genişliği, motor defisit varlığı, MGMT geninin metilasyon durumu, cinsiyet en yaygın olarak dile getirilen prognostik faktörlerdir.[18-21]

Stupp ve ark. 2005 yılında EORTC ve NCIC işbirliği ile yapılan faz 3 çalışmanın sonucunu yayınladılar.[6] Patolojik olarak konfirme edilmiş, GBM tanılı 573 hasta cerrahi sonrası iki gruba ayrıldı. Birinci gruba sadece RT, ikinci gruba ise RT+TMZ verildi. Ortanca genel sağkalım RT kolunda 12 ay, RT+TMZ kolunda 14.6 aydı. Bu oranlar iki yılda %10-%26 olarak açıklandı. Sağkalım faydası RT+TMZ kolunda beşinci yılda da artarak devam etmişti. Bu çalışmada yer alan hastalar çoğunlukla iyi ve/veya orta performans durumuna sahip ve geniş tümör rezeksiyonu yapılmış kişilerdi. İleri yaş hastalar çalışma dışında bırakılmışlardı. Tersine, bizim çalışmamızda RT kliniğine başvuran heterojen karakterde bir grup sözkonusuydu; Temozolamid, GBM tanılı hastaların sadece %16-%18.6’sında uygulanmıştı ve tüm YG grubunda ortanca yaşam süresi 12 ay, eş zamanlı ve adjuvan TMZ kullanımı sağkalıma istatistiksel olarak anlamlı pozitif katkı sağlamıştı. İleri yaş hastaların (>60) randomize edildiği Nordic grubunun çalışmasında da hastalar üç grup da incelendi. Bir gruba tek başına TMZ, diğer gruba hipofraksiyone RT ve üçüncü gruba da standart RT uygulandı. Sağkalım, özellikle 70 yaş üstü hastalarda belirgin olmak üzere TMZ ve hipofraksiyone RT kollarında daha uzundu.[22]

Malign gliomlardaki kötü prognoz klinisyenleri yeni arayışlara yönlendirmiştir. Son yıllarda GBM tanılı hastalarda rezeksiyon sırasında operasyon kavitesine Gliadel (Karmustin, BCNU polimeri) yerleştirilmektedir. Teorik olarak sistemik kemotoksisite olmaksızın lokal KT konsantrasyonu sağlar. Günümüzde operasyon sonrası kemoradyoterapi (Stupp rejimi) standart tedavi olmasına rağmen, bu rejimle rezeksiyon ile RT arasında kalan yaklaşık üç haftalık sürede tümör kavitesine sitotoksik ajan gitmemektedir. Ameliyatta Gliadel+ Stupp rejimi ile hem bu açığın kapatılması hem de MGMT modülasyonu ile TMZ gibi alkile edici ajanların kemoresistansı önlenebilir. McGirt ve ark. tarafından bu protokol ile tedavi edilen 33 hastada medyan sağkalım yaklaşık 20.7 ay ve iki yıllık sağkalım %36 bulunmuştur.[23] Bu sağkalım avantajı başka geriye dönük çalışmalarda da ortaya konmuştur.[24] Lokal ve sistemik tedavi kombinasyonu umut verici görünmekle birlikte standart olarak uygulanabilmesi için daha fazla ileriye yönelik çalışmaya ihtiyaç vardır. Bizim çalışmamızda rezeksiyon ile RT arasında geçen süre ortanca dört hafta olup, sağkalım ile ilişkisi gösterilememiştir.

Discussion

Conclusion

Ankara Onkoloji Hastanesi deneyiminde YGG tümörlü hastalar da genel sağkalım ve prognozla ilişkili faktörler açısından sonuçlarımız literatürle uyumlu bulunmuştur.

Conclusion