2Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıklar Bilim Dalı, Diyarbakır
Summary
Nazal septum perforasyonu bazı antineoplastik ajanlara özellikle bevasizumab gibi antianjiogenik ajanlara bağlı gelişebilen nadir bir komplikasyondur. Şimdiye kadar lapatinib+kapesitabin tedavisi altında nazal perforasyon vakası bildirilmemiştir. Olgumuz, 38 yaşında premenapozal ileri evre meme kanseri tanılı hastada lapatinib+kapesitabin tedavisi sırasında gelişen nazal septum perforasyonu olgusudur. Tedavinin 30. ayında epistaksis şikayeti gelişti. Yapılan rinoskopide nazal septum perforasyonu saptandı. Hasta herhangi bir nazal irritan ve kokain kullanmıyordu ve travma öyküsü de yoktu. Lapatinib+kapesitabin tedavisi alan ileri evre meme kanseri hastalarında nazal semptomlar (epistaksis, nazal konjesyon, lokal ağrı, irritasyon, rinore) geliştiğinde nadir bir komplikasyon bile olsa lapatinib+kapesitabine bağlı perforasyon olabileceği akla gelmelidir.Introduction
Lapatinib+kapesitabin tedavisi antrasiklin, taksan ve transtuzumab tedavisi sonrası progresyon gösteren ileri evre meme kanseri tanılı hastalarda kullanılır. Şimdiye kadar lapatinib+kapesitabin tedavisi altında nazal perforasyon olgusu bildirilmemiştir.Lapatinib, hem cerb B-1 hem de cerb B-2 reseptörlerini inhibe eden oral tirozin kinaz inhibitörüdür. HER2 (ErbB-2) eksprese eden ileri veya metastatik evredeki meme kanserlerinde kullanılır. Öncesinde antrasiklin, taksan ve transtuzumab kullanmış meme kanseri hastalarında kapesitabin ile, hormon reseptörü pozitif post menopozal metastatik meme kanserli hastalarda letrozol ile veya bu ilaç altında progrese olan hastalarda transtuzumab ile kombine olarak kullanılabilir.[1-3] Lapatinib genellikle iyi tolere edilir. Bulantı, kusma, diyare ve rash gibi spesifik toksisitelere sahiptir. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma olabilir. Kardiyak toksisite nadiren görülmektedir.[4]
Kapesitabin, intrasellüler olarak fluorurasile dönüşen oral bir ön ilaçtır. İleri evre meme kanserinde, kolorektal, ince bağırsak, mide, pankreas ve biliyer kanserlerde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bulantı, kusma, diyare, hiperbilüribinemi, stomatit, göz irritasyonu, el ayak sendromu ve miyelosupresyon sık görülen yan etkilerdir. Nadiren kardiyak toksisite görülebilmektedir.[5,6]
Nazal septum çok hassas bir kıkırdak dokudur. Bu avasküler dokunun kan ihtiyacı mukoperikondriumun bütünlüğüne bağlıdır. Bu yapı çeşitli ilaçlarla, irritanlarla bozulabilir.[7-10] Antineoplastik ilaçlara bağlı nazal septum perforasyonu özellikle bevasizumab (anti-VEGFR) kullanımı sonrası görülmüştür.[11,12] Kondrosit hücrelerinde survival ve vaskülarizasyon için VEGFnin rolü çalışmalarda gösterilmiştir.[13-18]
Nazal septum perforasyonu genellikle semptomsuzdur ancak epistaksis, nazal konjesyon, lokal ağrı, irritasyon, rinore gibi nazal septomlar ile presente olabilir. Nazal septum perforasyonundan şüphelinilen olgularda endoskopik görüntüleme yapılmalıdır.
Case Presentation
Otuz sekiz yaşında premenapozal kadın hastada Ocak 2008de sol memede 2.5 cm2lik kitle tespit edildi. Sol meme kanseri tanısı ile sol meme total mastektomi ve aksiller diseksiyonu yapıldı. Evresi T3N2M0 olarak değerlendirildi. İmmünhistokimyasal değerlendirmede Cerbb2+++, her iki hormon reseptörü (östrojen ve progestereon reseptörü) negatif saptandı.Cerrahi sonrası adjuvan kemoterapi (KT) (3 kür CAF+3 kür docetaksel) ve sonrasında adjuvan radyoterapi (RT) aldı.Adjuvan tedaviden altı ay sonra 2009 yılında rutin takipleri sırasında yapılan görüntülemede karaciğerde metastaz tespit edildi. Relaps sonrası yedi kür Herceptin+Paklitaksel tedavisi verildi. Yedi kür sonrası CTde tam yanıt sağlandı ve hasta yedi kür sonrasında tedaviye devam etmek istemedi. Haziran 2010da hiperbilüribinemi ve asit tablosu ile hasta kliniğimize tekrar başvurdu ve görüntülemesinde yaygın karaciğer metastazı saptandı. Hastaya lapatinib+kapesitabin tedavisi başlandı. Şubat 2012de yapılan evreleme tam yanıt ile uyumluydu ve Ca 15,3 değerleri 222den normal değerlere kadar düştü.
Aralık 2012de burun kanaması şikayeti olan hastanın anterior rinoskopi ile yapılan değerlendirmesinde 1x0.5 cm2lik perforasyon saptandı (Şekil 1). Aktif enfeksiyon ve kanama bulgusu yoktu. Perforasyon alanından yapılan biyopsi non spesifik granülasyon dokusu ile uyumlu idi. Hastaya rekonstrüktif cerrahi önerildi ancak hasta kabul etmediğinden takibi planlandı. Bu dönemde lapatinib+kapesitabin tedavisi (30. ay) ile hasta remisyonda takip edildiğinden mevcut tedavisine devam edilmesi kararı alındı. Halen hasta lapatinib+kapesitabin tedavisi altında 48 aydır tam remisyonda izlenmektedir ve kontrol rinoskopilerinde nazal septum perforasyonu sebat etmektedir.
;){kind=link}
Discussion
Nazal septum perforasyonu, lokal travma, kokain koklama, enfeksiyonlar (tüberküloz, mantar...), intra nazal steroid tedavisi, neoplaziler, granülomatöz hastalıklar (Wegener granülomatozisi gibi) ve çeşitli ilaçlara bağlı olarak meydana gelebilen klinik bir tablodur. Hastamızda kemoterapötik ilaçlar dışında nazal veya sistemik ilaç öyküsü, kokain kullanma ve travma öyküsü olmadığından nazal septum perforasyonunu kemoterapinin nazal mukoza irritasyonunun sonucu olarak değerlendirmek makul görünüyor. Antineoplastik ilaçlara bağlı nazal septum perforasyonu özellikle bevasi-zumab (anti-VEGFR) kullanımı sonrası görülmüştür.[11,12]Şimdiye kadar antineoplastik ajanlardan bevasizumab kullanımı ile 18, docetaksel ile iki ve methotrexate ile iki nazal septum perforasyon olgusu bildirilmiştir. Lapatinib, kapesitabin tedavisi ve VEGR Tyrosine kinase inhibitörleri (sorafenib, sunitinib...) ile benzer olgular bildirilmemiştir.Kemoterapötik ajanlar çeşitli mekanizmalar ile nazal septum perforasyonuna neden olmaktadır. Bevasizumab VEGFRyi inhibe ederek anjiyogenezisi inhibe eder, endotelyal hücre proliferasyonunu ve migrasyonunu bozar ve böylece yara iyileşmesinde gecikmeye yol açar.[19,20] Methotrexate dihidrofolat redüktaz inhibitörüdür. Nazal mukozanın normal fizyolojik rejenerasyonunu engeller ve erezyona neden olur.[21] Docetaksel göz yaşına sekrete olmaktadır. Göz yaşına sekrete olan docetaksel nazal mukozaya ulaşarak mukozada keratinizasyon, ülserasyon ve fibrozise neden olur.[22] Bu tedavilerin yanı sıra diğer kemoterapötik ajanlar (Paklitaksel) ve premedikasyon olarak kullanılan steroidler nazal septum perforasyonunda bu ilaçların etkilerini artırabilirler. Bizim olgumuzda lapatinib ve kapesitabinin hangisine bağlı nazal septum perforasyonunun geliştiğini saptamamız güçtür ancak kapesitabinin mukokütanöz etkilerinin olduğu biliyoruz.Diğer kemoterapilerin ve premedikasyon olarak kullanılan steroidlerin rolünü de dikkate almak gerekmektedir.
Nazal septum perforasyonu sıklıkla semptomsuzdur. Kanser hastalarında şüpheli nazal semptomlar (epistaksis, nazal konjesyon, lokal ağrı, irritasyon, rinore) varsa rinoskopi yapılmalıdır.Tedavi özellikle lezyonun progresyonunu önlemeye ve küçük perforasyonların onarımını kolaylaştırmaya bağlıdır. Tedaviler çoğu hastada konservatiftir ancak ileri olgularda cerrahi gerekebilir. Komplikasyonun tedavisinde, o bölgeye herhangi bir maniplasyondan kaçınılması, havanın nemlendirilmesi, intranazal spreyler ve yağlı kremlerin uygulanması gibi hijyenik kuralların uygulanması tavsiye edilir. En önemlisi ise perforasyona neden olan ajanın kesilmesidir.[7,8] Hastamız lapatinib+kapesitabin tedavisi altında 30 aydır tam remisyonda olduğundan mevcut tedavisine devam edilmiştir.
Nazal septum perforasyonu bazı antineoplastik ajanlara bağlı gelişebilen nadir bir komplikasyondur. Antineoplastik ilaçlara bağlı nazal septum perforasyonu bevasizumab, docetaksel ve methotrexate kullanımı sonrası bildirilmiştir. Bu olgu lapatinib+kapesitabin tedavisi altında nazal perforasyon olgusu gelişen ilk olgu olması nedeniyle öneme sahiptir. Antineoplastik ajan alan ve nazal semptomları (epistaksis, nazal konjesyon, lokal ağrı, irritasyon, rinore) bulunan hastalarda nadir bir komplikasyon bile olsa perforasyon olabileceği akla gelmelidir. İlaçların nadir görülen komplikasyonların bildirilmesi tedavilerin yan etki spektrumunun tam olarak anlaşılması açısından önemlidir.
References
1) Moy B, Goss PE. Lapatinib: current status and future directions
in breast cancer. Oncologist 2006;11(10):1047-57. CrossRef
2) Atalay G, Cardoso F, Awada A, Piccart MJ. Novel therapeutic
strategies targeting the epidermal growth factor
receptor (EGFR) family and its downstream effectors
in breast cancer. Ann Oncol 2003;14(9):1346-63. CrossRef
3) Klijn JG, Berns PM, Schmitz PI, Foekens JA. The
clinical significance of epidermal growth factor receptor
(EGF-R) in human breast cancer: a review on 5232
patients. Endocr Rev 1992;13(1):3-17. CrossRef
4) Burris HA 3rd. Dual kinase inhibition in the treatment
of breast cancer: initial experience with the EGFR/
ErbB-2 inhibitor lapatinib. Oncologist 2004;9 Suppl
3:10-5. CrossRef
5) Wang Y, Yang H, Wei JF, Meng L. Efficacy and toxicity
of capecitabine-based chemotherapy in patients
with metastatic or advanced breast cancer: results
from ten randomized trials. Curr Med Res Opin
2012;28(12):1911-9. CrossRef
6) Walko CM, Lindley C. Capecitabine: a review. Clin
Ther 2005;27(1):23-44. CrossRef
7) Miles Foxen EH. Lecture notes on diseases of the ear,
nose and throat. London, UK: Blackwell; 1980.
8) Schoelzel EP, Menzel ML. Nasal sprays and perforation
of the nasal septum. JAMA 1985;253(14):2046.
9) Soderberg-Warner ML. Nasal septal perforation associated
with topical corticosteroid therapy. J Pediatr
1984;105(5):840-1. CrossRef
10) Isaksson M, Bruze M, Wihl JA. Contact allergy to
budesonide and perforation of the nasal septum. Contact
Dermatitis 1997;37(3):133. CrossRef
11) Ramiscal JA, Jatoi A. Nasal septal perforation from bevacizumab:
a discussion of outcomes, management, and pharmacovigilance. Curr Oncol Rep 2012;14(4):307-10.
12) Petrelli F, Cabiddu M, Barbara C, Barni S. A patient
presenting nasal septum perforation during bevacizumab-
containing chemotherapy for advanced breast cancer.
Breast Cancer 2011;18(3):226-30. CrossRef
13) Betsholtz C, Armulik A. Homeostatic functions
of vascular endothelial growth factor in adult microvasculature.
Am J Physiol Heart Circ Physiol
2006;290(2):H509-11. CrossRef
14) Gerber HP, Vu TH, Ryan AM, Kowalski J, Werb Z, Ferrara
N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling,
ossification and angiogenesis during endochondral
bone formation. Nat Med 1999;5(6):623-8. CrossRef
15) Carlevaro MF, Cermelli S, Cancedda R, Descalzi Cancedda
F. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in
cartilage neovascularization and chondrocyte differentiation:
auto-paracrine role during endochondral bone
formation. J Cell Sci 2000;113(Pt 1):59-69.
16) Maes C, Carmeliet P, Moermans K, Stockmans I,
Smets N, Collen D, et al. Impaired angiogenesis and
endochondral bone formation in mice lacking the vascular
endothelial growth factor isoforms VEGF164 and
VEGF188. Mech Dev 2002;111(1-2):61-73. CrossRef
17) Zelzer E, Mamluk R, Ferrara N, Johnson RS, Schipani
E, Olsen BR. VEGFA is necessary for chondrocyte
survival during bone development. Development
2004;131(9):2161-71. CrossRef
18) Maes C, Stockmans I, Moermans K, Van Looveren R,
Smets N, Carmeliet P, et al. Soluble VEGF isoforms
are essential for establishing epiphyseal vascularization
and regulating chondrocyte development and survival.
J Clin Invest 2004;113(2):188-99. CrossRef
19) Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial
growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis.
J Clin Oncol 2005;23(5):1011-27. CrossRef
20) Traina TA, Norton L, Drucker K, Singh B. Nasal septum
perforation in a bevacizumab-treated patient with metastatic
breast cancer. Oncologist 2006;11(10):1070-1.