2SSK Okmeydan Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği
Summary
AMAÇBu çalışmada meme kanserli kadın hastalarda adjuvan tedavi sonuçları ve prognostik faktörler incelendi.
GEREÇ VE YÖNTEM
1995 yılında SSK Okmeydanı Eğitim Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği'ne başvuran, tedavi ve takipleri aynı klinikte yapılan, ameliyatlı evre I-III meme kanserli 197 kadın hasta (ort. yaş 51; dağılım 18-80) retrospektif olarak incelendi.
BULGULAR
Hastaların %41.1'i premenopoze, %58.9'u postmenopoze idi. En sık tümör histolojisi (%85.8) invaziv duktal karsinomdu. En sık evre ise (%49.7) IIB'di. Cerrahi müdahale olarak olguların %65.0'ine modifiye radikal mastektomi yapıldı. Adjuvan tedavi olarak hastaların %46.7'sine siklofosfamid-metotreksat-florourasil kemoterapisi, %23.4'üne antrasiklinli kemoterapi rejimleri uygulandı. Hastaların %75.6'sına hormonoterapi verildi, %69.0'ına radyoterapi uygulandı. Lokal ve bölgesel nüks %13.2 hastada, uzak metastaz %26.4 hastada gelişti. Hastaların %7.1'inde lokal nüks ve uzak metastaz birlikte görüldü. Medyan 89 aylık (4-108) takip sonucu, %60.9'u hastalıksız, %1'i lokal nükslü olarak takibi sürdü. Genel sağkalım oranları 5 yıllık %68, 8 yıllık %61 ve hastalıksız sağkalım 5 yıllık %66, 8 yıllık için ise %60 oldu. Tek değişkenli analizlerde, aksillada tutulan lenf nodu sayısının, tümör boyutunun ve evrenin artması daha kısa genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım ile sonuçlandı. Çok değişkenli analizlerde ise aksillada tutulan lenf nodu sayısı (p=0.001) ve tümör boyutu (p=0.001) genel sağkalım ve hastalıksız sağkalımı anlamlı olarak etkilemediği görüldü.
SONUÇ
Bu çalışmada meme kanserli hastalarda tümör boyutu ve aksillada tutulan lenf nodu sayısı anlamlı oranda prognostik faktörler olarak bulundu.
Introduction
Meme kanseri (MK) dünyada kadınlar arasında en sık görülen malign tümördür. Ülkemiz kadınlarında da en çok görülen kanser tipi olarak tüm kanserlerin yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır.[1-3] Meme kanserinin 30 yaşından önce görülmesi nadir olup, bu yaşı takiben hızla artarak daha sonra menapoz döneminde sıklığı azalmasına rağmen yavaş bir eğilimle sürekli şekilde artışı gözlenmektedir.[1,2] Dünya genelinde MK kadınlarda kansere bağlı ölümlerde beşinci sırayı almaktadır.[1]Meme kanserli hastalarda en iyi tedaviyi uygulamak için birçok prognostik ve prediktif faktörler araştırılmaktadır. Bunlar içinde prognostik faktör olarak en değerlileri aksiller lenf nodu tutulumu ve tümörün çapıdır.[4] Günümüzde aksiler lenf nodu tutulumu, tümör büyüklüğü, histolojik grade, östrojen ve progesteron reseptör durumu, histolojik subtip, proliferasyon ölçümleri, p53 ve CerbB2 onkoprotein varlığı prognostik faktör olarak kabul edilmektedir.[5] Bununla birlikte tedavi ile iyileşecek veya nüksedecek hastaları kesin olarak belirleyebilmek mümkün olmamaktadır.
Bu çalışmada ameliyatlı evre I-III MK'li 197 kadın hastanın tanı ve tedavi sonuçları retrospektif olarak değerlendirildi.
Methods
SSK Okmeydanı Eğitim Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği'ne 1995 yılında başvuran, tedavi ve takipleri bu klinikte yapılan ameliyatlı evre IIII MK'li 197 kadın hasta retrospektif olarak incelendi. Hastalar hakkındaki bilgilere, onkoloji kliniği arşivindeki dosyalardan ulaşıldı. Genel hasta ve tümör karakteristikleri, uygulanan tedavi modaliteleri ile lokal-bölgesel nüks ve uzak metastazlar kaydedildi. Hastalar ‘American Joint Committee on Cancer' 1997 sınıflamasına göre evrelendirildi.[6] Hastalıksız sağkalım (HS), cerrahiden lokal nüks ve uzak metastaza, genel sağkalım (GS) ise son kontrol tarihine kadar geçen süre olarak hesaplandı. Sağkalım sürelerine etki eden prognostik faktörler belirlendi. Prognostik faktörlerin, HS ve GS üzerine etkileri tek değişkenli ve çok değişkenli analizler ile incelendi. Tek değişkenli analiz için Kaplan-Meier metodu kulanıldı ve grup içi karşılaştırma log-rank testi ile yapıldı. Çok değişkenli sağkalım analizi için Cox regresyon testi kullanıldı. p<0.05 değeri anlamlı kabul edildi.Results
Hastaların 81'i (%41.1) premenopoze, 116'sı (%58.9) postmenopoze idi. Medyan başvuru yaşı 51'di (aralık 18-80), 35 yaş ve altında 24 (%12.2) ve 35 yaşından büyük 173 (%87.8) hasta vardı. Bir hastada (%0.5) tümör iki tarafta yerleşimli idi; 106 hastada (%53.8) sol, 90 hastada (%45.7) sağ meme yerleşimli idi. Tümör lokalizasyonu 82 hastada (%41.6) bilinmemekte idi ve en sık 70 hastada (%35.5) üst dış kadrandaydı. En sık tümör histolojisi 169 hastada (%85.8) invaziv duktal karsinomdu. Östrojen reseptörü 27, progesteron reseptörü 21 hastada bakıldı. Östrojen reseptörü bakılan 11 hastada (%40.7) pozitif, 16 hastada (%59.3) negatif bulundu. Progesteron reseptörü bakılan 8 hastada (%38.1) pozitif, 13 hastada (%61.9) hastada negatifti. Evrelere göre dağılıma bakıldığında en sık tip IIB (%49.7) olduğu görüldü. Hasta ve tümör özellikleri Tablo 1'de özetlenmiştir.;){kind=link}
Tablo 1: Hasta ve tümöre ait genel özellikler
Cerrahi müdahale olarak en sık, 128 hastaya (%65.0), modifiye radikal mastektomi ve yalnızca 8 hastaya (%4.1) meme koruyucu cerrahi uygulandı. Hastaların 59'una (%29.9) kemoterapi uygulanmadı; 92'sine (%46.7) siklofosfamid-metotreksat- 5-florourasil (CMF) kemoterapisi, 46'sına (%23.4) antrasiklinli kemoterapi rejimleri (epirubisin- siklofosfamid (EC), adriamisin-siklofosfamid (AC), siklofosfamid-epirubisin-5-florourasil (CEF), siklofosfamid-adriamisin-5-florourasil (CAF) uygulandı. Hormonoterapi olarak tamoksifen hastaların 149'una (%75.6) verildi, 48'ine (%24.4) verilmedi. Sistemik tedavi uygulanmayan hasta sayısı 10 iken (%5.1), 48'ine (%24.4) yalnız hormonoterapi, 39'una (%19.8) yalnız kemoterapi ve 100'üne (%50.7) kemoterapi ve hormonoterapi birlikte verildi. Adjuvan radyoterapi 136 hastaya (%69.0) uygulanıp, 61'ine (%31.0) uygulanmadı. Meme koruyucu cerrahi uygulanan hastalardan 3'ünün tümör yatağına ek doz verildi (Tablo 2).
;){kind=link}
Tablo 2: Hastalara uygulanan tedavi seçenekleri
Lokal ve bölgesel nüks hastaların 26'sında (%13.2), uzak metastaz 52'sinde (%26.4) gelişti. Hastaların 14'ünde (%7.1) lokal nüks ve uzak metastaz birlikte görüldü. İlk metastaz anında 9 hastada (%4.5) multipl metastaz olduğu saptandı. Lokal nükslerin 15'i (%57.7), uzak metastazların 30'u (%57.7) ilk 24 ay içinde ortaya çıkmıştır. Lokal ve bölgesel nüks, tümör evresi T1 olan %3.2 (1/31) hastada, T2 olan %13.5 (17/126) hastada, T3 olan %15.6 (5/32) hastada, T4 olan %37.5 (3/8) hastada gelişti. Aksillasında tululan lenf nodu 0 olan %8.2 (5/61) hastada, aksillası 1-3 lenf nodu tutulan %23.9 (17/71) hastada, aksillası 4-9 lenf nodu tutulan %36.9 (17/46) hastada ve aksillası 10 ve üzerinde lenf nodu tutulan %68.4 (13/19) hastada uzak metastaz gelişti. En sık uzak metastaz kemik (25 olgu), akciğer (13 olgu) ve karaciğerde (13 olgu) saptandı (Tablo 3).
;){kind=link}
Medyan 89 aylık (4-108) takip sonucu, hastaların 120'si (%60.9) hastalıksız, 2'si (%1) lokal nükslü olarak takip edilmektedir, 62 hasta (%315) MK'ye bağlı lokal nüks ve/veya uzak metastaz nedeniyle, 13 hasta (%6.6) ise diğer nedenlerle hayatını kaybetti. Genel sağkalım oranları 5 yıllık %68, 8 yıllık %61 ve hastalıksız sağkalım oranları 5 yıllık %66, 8 yıllık %60 bulundu (Şekil 1, 2).
;){kind=link}
;){kind=link}
Sekil 1: Ameliyatlı evre I-III meme kanserli 197 kadın hastanın genel sağkalım eğrisi.
Sekil 2: Ameliyatlı evre I-III meme kanserli 197 kadın hastanın hastalıksız sağkalım eğrisi
Tek değişkenli analizlerde yaş, menapozal durum, evre, tümör boyutu, aksillada tutulan lenf nodu sayısı, histopatolojik grade ve tipi, kemoterapi, radyoterapi ve tamoksifen uygulamasının GS ve HS'a olan etkilerine bakıldı. Reseptör bakılan hasta sayısı az olduğundan değerlendirmeye alınmadı. GS ve HS'ı etkileyen faktörler Tablo 4'te görülmektedir.
;){kind=link}
Tek değişkenli analizlerde, aksillada tutulan lenf nodu sayısında artış, tümör boyutunun artması ve evrenin artması daha kısa GS ve HS ile sonuçlandı (Tablo 5). Evrelere göre GS ve HS grafikleri Şekil 3 ve 4'te görülmektedir.
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}
Tek değişkenli analizlerde sağkalım üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkisi olan, tümör boyutu ve aksillada tutulan lenf nodu sayısı çok değişkenli analiz ile test edilerek sağkalım üzerine etkili bağımsız prognostik faktörler belirlendi. Evre bu iki faktörle yakın ilişkisinden dolayı çok değişkenli modelde incelenmemiştir.
Çok değişkenli analizlerde tümör boyutu (p=0.001) ve aksillada tutulan lenf nodu sayısı (p=0.001) GS ve HS'si istatistiksel anlamlı olarak etkilemektedir.
Discussion
Evre I-III ameliyatlı MK'de adjuvan kemoterapi ve hormonoterapinin yararlı olup olmadığını belirleyen parametrelerin başında, aksiller lenf nodu durumu, tümör boyutu, yaş, menopozal durum, östrojen ve progesteron reseptör durumu ve tümör gradı gelmektedir. Lenf nodu negatif, minimal riskli, endokrin yanıtlı tümörlere hormonoterapi verilebilir veya tedavisiz bırakılabilirler, endokrin yanıtsız ise tedavi verilmez. Lenf nodu negatif, yüksek risk grubundaki endokrin yanıtlı premenopozal hastalarda adjuvan kemoterapiye ek olarak hormonoterapi, postmenopozal hastalarda yalnız hormonoterapi veya kemoterapi ve hormonoterapi, endokrin yanıtsız hastalarda ise kemoterapi verilir. Lenf nodu pozitif, endokrin yanıtlı premenopozal hastalara kemoterapi ve hormonoterapi, postmenopozal hastalarda kemoterapi ve hormonoterapi veya yalnız hormonoterapi uygulanır. Lenf nodu pozitif hastalar endokrin yanıtsız ise kemoterapi ile tedavi edilirler. Özetle tüm lenf nodu pozitif hastalara ve yüksek riskli lenf nodu negatif hastalara kemoterapi verilmesi ve reseptör durumuna göre hormonal tedavi eklenmesi önerilmekte ve on yıl içinde nüks riski %10'dan az olanlara ise rutin sistemik adjuvan tedavi önerilmemektedir.[7]Ameliyatlı MK'de adjuvan radyoterapi için yüksek risk faktörleri, dört ya da dörtten daha fazla aksiller lenf nodu metastazı, tümör çapının 5 cm'nin üzerinde olması, aksillada tutulan lenf nodlarında ekstrakapsüler yayılım bulunması ve primer tümör rezeksiyon sınırlarının pozitif ya da tümöre yakın olmasıdır.[8,9]
Dört kür AC kemoterapisinin altı kür klasik CMF kemoterapisine eşit olduğu gösterilmiştir.[10] Adriamisin ve epirubisin gibi antrasiklin içeren rejimlerle tek başına CMF bir meta-analizde değerlendirilmiş ve beş yıllık izlemde hastalıksız ve genel sağkalım oranları antrasiklin alan grupta sırasıyla %57 ve %72 iken CMF alan grupta %54 ve %69 olarak bulunmuştur.[11]
Bizim çalışmamızda, modifiye radikal mastektomi %65.0 ve meme koruyucu cerrahi ise yalnızca %4.1 hastaya uygulanmıştır. Adjuvan sistemik tedavi olarak %24.4 hastaya yalnız hormonoterapi, %19.8 hastaya yalnız kemoterapi ve %50.7 hastaya kemoterapi ve hormonoterapi birlikte verilmiş ve %5.1 hastaya kemoterapi ve hormonoterapi verilmemiştir. Hastalarımızın %46.7'sine CMF kemoterapisi, %23.4'üne antrasiklinli kemoterapi rejimleri (EC, AC, CEF, CAF) uygulanmış olup, %29.8'ine kemoterapi uygulanmamıştır. Hormonoterapi olarak tamoksifen %75.6 hastaya verilmiş, %24.4 hastaya verilmemiştir. Adjuvan radyoterapi %69.0 hastaya uygulanmış %31.0 hastaya uygulanmamış ve meme koruyucu cerrahi uygulanan hastalardan 3'üne tümör yatağına ek doz verilmiştir. Kliniğimizde sol ventrikül fonksiyonları yeterli olan MK'li hastalara günümüzde antrasiklinli kemoterapi rejimleri, sol ventrikül fonksiyonları yetersiz hastalara ise CMF kemoterapisi uygulanmaktadır.
Meme kanserinin hayat boyu nüks riski vardır ve en sık ilk iki yılda görülür. Yapılan bir çalışmada nükslerin %81'inin ilk iki yılda olduğu, %40'ının lokal ve bölgesel, %5'inin diğer yumuşak doku, %36'sının kemik, %25'inin visseral, %15'inin ise birden çok bölgede olduğu görülmüştür.[12] Bizim çalışmamızda toplam 64 hastada (%32.5) nüks saptanmış olup bunların %57.7'si ilk iki yıl içinde ortaya çıkmıştır. Nükslerin %18.8'i lokal ve bölgesel nüks, %59.4'ü uzak metastaz şeklinde gelişmiş ve %21.8'inde ise lokalbölgesel nüks ve uzak metastaz birlikte görülmüştür. Lokal nüks en sık T4 (%37.5) ve aksillasında tululan LN 10 ve üzerinde olan (%26.3) olgularda gelişmiştir. Uzak metastaz ise en sık aksillasında tululan LN 10 ve üzerinde olan (%68.4) ve T4 (%62.5) olgularda gelişmiştir. En sık uzak metastaz kemik (25 olgu) sonra akciğer (13 olgu) ve karaciğerde (13 olgu) saptanmıştır. Bulgularımız genel olarak literatürle uyumlu olmakla birlikte ilk iki yılda nüks görülme oranı düşüktür.
Meme kanserli hastalarda prognozu belirleyen faktörler hastalığın potansiyel yayılımının tanımlanmasıyla ilgilidir. Prognozda en önemli faktör aksiler lenf nodu durumunun histopatolojik olarak tanımlanmasıdır. Diğer faktörler tümör boyutu, histolojik subtip, histolojik veya nükleer grade, proliferasyonun ölçülmesi (S-faz fraksiyonu, Ki 67 ekspresyonunun derecesi) ve bir ölçüde steroid hormon reseptör ekspresyonudur. Östrojen ve progesteron reseptörleri ayrıca endokrin tedaviye cevabı tahmin etmede en güçlü faktördür.[5]
Lenf nodu tutulumu, uzak metastaz ve mortaliteyi belirlemede en önemli prognostik faktördür, nod sayısı arttıkça prognoz kötüleşmektedir.[4,13-17] Tutulan aksiller lenf nodu sayısı arttıkça, sağkalım tümör boyutundan bağımsız olarak kısalmaktadır.[4] Çalışmamızda da benzer sonuç bulunmuştur. Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda %82 olan beş yıllık GS oranı, 1-3 nod tutulanlarda %73, 4-9 nod tutulanlarda %60 ve 10 ve üzerinde nod tutulanlarda %26 oranlarında bulunmuştur (p=0.001).
Tümör çapı ve aksiller lenf nodu tutulumu birbirinden bağımsız ama additif etkileşim gösteren kötü prognoz işaretleridir.[4] Tümör çapı özellikle aksiller lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda en önemli prognostik faktördür.[15] Tümör çapının prognostik bir faktör olduğunu bildiren çalışmaları[4,13-17] destekleyen sonuçlar bizim çalışmamızda da bulunmuştur. Tümör evresi T1 olan olgular için %90 olarak bulunan beş yıllık sağkalım olasılığı, T2 olgular için %70, T3 olgular için %50 ve T4 olgular için %37 oranlarında bulunmuştur (p=0.001).
Yaş ve menopozal durum,[7,18,19] tümörün histolojik subtipi,[5] histolojik ve nükleer grade[16,17] ve östrojen ve progesteron reseptör durumu[5,13] da önemli prognostik faktörlerdir. Ancak bizim çalışmamızda bu faktörler anlamlı bulunmamışlardır. Ayrıca uygulanan kemoterapi, radyoterapi ve hormonoterapinin yapılıp yapılmamasının istatistiksel olarak anlamlı çıkmamasının nedeni yüksek riskli hastalara daha agresif tedavi yöntemlerinin uygulanması olabilir.
Sonuç olarak bu çalışmada MK'li hastalarda tümör boyutu ve aksillada tutulan lenf nodu sayısı istatistiksel anlamlı prognostik faktörler olarak bulundu. Prognostik faktör araştırmaları hangi hastaya adjuvan tedavi yapılması gerektiğini araştırırken, yeni tedavi yaklaşımlarını da beraberinde getirmektedir. Gelecek için hedef sadece hangi hastanın adjuvan tedaviden yararlanacağını bilmek değil, hasta için en iyi ve uygun tedavinin ne olduğuna karar vermek olacaktır.
References
1) Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55(2):74-108.
2) Darendeliler E, Ağaoğlu FY. Meme kanserinin epidemiyolojisi ve etyolojisi. In: Topuz E, Aydıner A, Dinçer M, editörler. Meme kanseri. Nobel Tıp Kitabevleri; 2003. s. 13-33.
3) Kanserle savaş politikası ve kanser verileri (1995-1999). T.C. Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi Başkanlığı; Bakanlık Yayın No: 618, Ankara: 2002. s. 145.
4) Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer 1989;63(1):181-7.
5) Veronesi U, Costa A, Zurrida S, Goldhirsch A, Colleoni M, Cinieri S, et al.; European Institute of Oncology; European School of Oncology. Breast cancer at the end of a successful century: meeting highlights from the First Milan Breast Cancer Conference and discussion paper for the Second Conference (Milan, 14-16 June, 2000). Breast 2000;9(3):161-70.
6) American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer staging Manuel. 5th ed. Philadelphia: Lippincott- Raven; 1997. p. 171-2.
7) Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, Senn HJ. Meeting highlights: updated international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(17):3357- 65.
8) Ragaz J, Jackson SM, Le N, Plenderleith IH, Spinelli JJ, Basco VE, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1997;337(14):956-62.
9) Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997;337(14):949-55.
10) Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, Poisson R, Redmond C, Margolese RG, et al. Two months of doxorubicin- cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifennonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 1990;8(9):1483-96.
11) Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1998;351(9114):1451-67.
12) Horton J. Follow-up of breast cancer patients. Cancer 1984;53(3 Suppl):790-7.
13) Chevallier B, Heintzmann F, Mosseri V, Dauce JP, Bastit P, Graic Y, et al. Prognostic value of estrogen and progesterone receptors in operable breast cancer. Results of a univariate and multivariate analysis. Cancer 1988;62(12):2517-24.
14) Tormey DC, Gray R, Abeloff MD, Roseman DL, Gilchrist KW, Barylak EJ, et al. Adjuvant therapy with a doxorubicin regimen and long-term tamoxifen in premenopausal breast cancer patients: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 1992;10(12):1848-56.
15) Rosen PP, Groshen S, Kinne DW, Norton L. Factors influencing prognosis in node-negative breast carcinoma: analysis of 767 T1N0M0/T2N0M0 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 1993;11(11):2090- 100.
16) Going JJ, Mallon EA, Leake RE, Bartlett JM, Gusterson BA. What the clinician needs from the pathologist: evidence-based reporting in breast cancer. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 7:S5-17.
17) Silverstein MJ, Skinner KA, Lomis TJ. Predicting axillary nodal positivity in 2282 patients with breast carcinoma. World J Surg 2001;25(6):767-72.