Summary

GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışmaya ilk tanı anında metastaz saptanan, yeterli klinik ve izlem verisi bulunan meme kanserli toplam 44 hasta alındı. Primer tümörün biyolojik özellikleri immunohistokimyasal yöntemle değerlendirildi. Ayrıca histolojik ve nükleer derece, hasta yaşı, viseral metastaz durumu ve performans durumu gibi parametrelerin sağkalım üzerine etkisi araştırıldı.

BULGULAR
Medyan genel sağkalım süresi 39 ay (%95 güven aralığı: 27.6-50.4) bulundu. Tek değişkenli analizde genel sağkalımı olumsuz etkileyen faktörlerin düşük performans durumu ve viseral metastaz görülmesi olduğu saptandı (p≤0.05).

SONUÇ
Genel sağkalım için yapılan çok değişkenli analizde, genel sağkalımı olumsuz etkileyen en önemli faktörlerin düşük performans durumu, hormon reseptör negatifliği ve viseral metastaz varlığının olduğu gösterildi (p≤0.05).

Introduction

Meme kanseri metastatik hale geldikten sonra farklı klinik seyir izlemektedir. Bazı hastalar metastaz sonrasında kısa sürede kaybedilirken bazı hastalar uzun yıllar yaşamaktadır. Erken evre meme kanserli hastalar için hastalıksız ve genel sağkalımı belirleyen prognostik faktörlerle ilgili çok sayıda çalışma yapılmıştır. Buna karşılık MMK'nin prognostik faktörleriyle ilgili az sayıda çalışma bulunmaktadır. Metastatik meme kanseri ile ilgili yapılan çalışmalarda; hormon reseptörü (HR),[3,4,5] S-fazı fraksiyonu,[5] Bcl-2 ekspresyonu[5] gibi primer meme kanserinin biyolojik faktörleri ile hastalıksız sağkalım aralığı,[5,6] tutulum bölgesi[6,7] ve performans durumu[7,8] gibi klinik faktörlerin sağkalımı etkilediği kanıtlanmıştır. Fakat, bu çalışmalarda seçilen hasta sayısı daha önceden küratif tedavi görmüş ve izleminde metastaz geliştiği saptanan hastalar oluşturmuştur. Literatürde ilk tanı anında metastatik hastalıkla başvurmuş meme kanserli hastalarda prognostik faktörlerle ilişkili çalışma bulunmamaktadır.

Çalışmamızda tamamı ilk tanı anında metastatik hastalığı olan ve bu nedenle sistemik tedavi görmüş meme kanseri hastalarında prognostik faktörlerin araştırılması planlandı.

Methods

Tümör özellikleri patoloji kayıtlarından elde edildi. Hormon reseptörleri (östrojen ve/veya progesteron reseptörü), c-erbB-2, p53 ve Ki-67 ekspresyonu primer tümörden alınan doku örneklerinde immünohistokimyasal yöntemle değerlendirilmişti. HR, p53 ve Ki-67 için nükleer boyanım gösteren hücreler pozitif kabul edildi. Tümör örnekleri, östrojen ve progesteron reseptörlerinin ikisinin de negatif olması durumunda HR negatif olarak değerlendirilirken, herhangi birinin pozitif olması durumunda da HR pozitif olarak kabul edildi. CerbB- 2 ekspresyonunun değerlendirilmesi için 0 - +3 arasında değişen (0 negatif, +1 hücre membranı zayıf boyanması, +2 tümör hücrelerinin %10'undan fazlasında orta şiddette membran boyanması, +3 membranın yaygın ve şiddetli boyanması) derecelendirme yapıldı. Sitoplazmik boyanma spesifik olarak kabul edilmedi ve +3 skorlu tümörü olan hastalar c-erbB-2 pozitif olarak değerlendirildi. Ki-67 değerlendirmesi için, Ki-67 <10 veya negatif ile Ki-67 ≥10 eksprese eden tümörü olan hastalar olmak üzere ikiye ayrıldı.

Genel sağkalım (GS) süresi, metastaz tanısı aldıktan ölüm tarihine veya hasta ile en son kurulan temas tarihine kadar geçen süre olarak değerlendirildi. Mart 2005 tarihinde 44 hastanın 17'si sağ idi.

Medyan GS değerlendirilmesi için Kaplan Meier testi, tek değişkenli analizler için log rank testleri kullanıldı. Çok değişkenli analiz için ‘stepwise forward cox regression analysis' testi kullanıldı. İstatistiksel değerlendirmeler için SPSS 11.5 programı (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) kullanıldı. p≤0.05 değeri anlamlı olarak kabul edildi.

Results

Tablo 1: Hastaların ve tümörün genel özellikleri

Hastanın yaşı, performans durumu, viseral metastaz durumu, tümörün histolojik ve nükleer derecesi, HR, c-erbB-2, p53 ve Ki-67 ekspresyonu gibi parametrelerin, hasta alt gruplarında GS üzerine olan etkileri araştırıldı (Tablo 2). Tek değişkenli analizde düşük performans durumu ve viseral metastaz görülmesi kötü sağkalım sonuçları ile ilişkili bulundu (p≤0.05). Ayrıca HR durumunun da sağkalımı etkilediği, fakat istatistiki anlam taşımadığı saptandı (p>0.05).

Tablo 2: Hasta alt gruplarında sağkalım sonuçları#

Genel sağkalımı etkileyen bağımsız değişkenlerin bulunması için yapılan çok değişkenli analizde düşük performans durumu, HR negatifliği ve viseral metastaz görülmesinin sağkalım üzerine olumsuz etkisi olduğu gösterildi (p≤0.05; Tablo 3; Şekil 1-3).

Tablo 3: Prognostik faktörlerin çok değişkenli analiz sonuçları

Sekil 1: PD = 0-1 (n=39) ve PD = 2-3 (n=5) hasta gruplarının genel sağkalım açısından karşılaştırılması: iyi PD'na sahip hastaların sağkalım sonuçları daha iyi bulundu (p=0.002).

Sekil 2: HR pozitif (n=22) ve HR negatif (n=21) hasta gruplarının genel sağkalım açısından karşılaştırılması: HR pozitif hastaların sağkalım sonuçları daha iyi bulundu (p=0.10).

Sekil 3: Viseral metastazı olmayan (n=19) ve viseral metastazı olan (n=25) hasta gruplarının genel sağkalım açısından karşılaştırılması: viseral metastazı olmayan hastaların sağkalım sonuçları daha iyi bulundu (p=0.05).

Discussion

Çalışma grubumuzdaki hastaların tanı anında metastatik olmaları ve hormonoterapi almamış olmaları nedeni ile, daha önceden yapılmış çalışmalardaki hasta gruplarından farklılık göstermektedir. Bu çalışmalardaki hastalar, daha önceden küratif tedavi görmüş, hormonoterapi dahil gerekli diğer sistemik ve lokal tedavilerini almış hasta grubunu oluşturmaktadır. Bu nedenle bazı çalışmalarda HR durumunun sağkalım üzerine etkisi bildirilmemiş olabilir.[11]

Kramer ve ark.[12] tarafından yapılan bir çalışmada, MMK'li hastalarda çeşitli klinik parametrelerin sağkalım üzerine olan etkileri araştırılmış ve hastalıksız sağkalım aralığı ile viseral tutulum olmasının sağkalım için en önemli belirleyiciler olduğu bildirilmiştir. Fakat bu çalışmalardaki hasta grubunu iyi performans durumuna sahip hastaların oluşturması nedeni ile bu değişkenlerin prognostik önemi azalmaktadır. Performans durumunun da değerlendirildiği çalışmalarda ise düşük performans durumunun en önemli prognostik faktörlerden birisi olduğu sonucuna varılmıştır.[7,8]

Aşırı c-erbB-2 ekspresyonu gösteren erken evre meme kanseri olan hastaların prognozunun kötü olduğu bildirilmiştir.[13-15] Benzer şekilde inaktive veya mutasyona uğramış p53 protein ekspresyonu gösteren erken evre meme kanserli hastaların da nüks riskinin yüksek olduğu ve sağkalım süresinin kısa olduğu saptanmıştır.[16,17]

Metastatik meme kanserli hastalarda bu faktörlerin prognostik önemi ile ilgili az sayıda çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalarda kemoterapi ile tedavi edilen MMK'li hastalarda c-erbB-2 ve p53 ekspresyonunun sağkalımı etkilemediği bildirilmiştir.[5,18]

Çalışmamızda da benzer şekilde bu parametrelerin sağkalım üzerine etkisi olmadığı saptandı. Fakat c-erbB-2 pozitif hastaların yaklaşık yarısının trastuzumab kullanmış olmasının bu sonuca katkısı olmuş olabilir. Gelecekte, ‘fluorescent in situhybridization' gibi yeni teknikler ile c-erbB-2 gen amplifikasyonunun değerlendirildiği çalışmalar yapılarak metastatik hastalıkta bu faktörün prognostik önemi daha iyi araştırılabilir.

Hasta grubumuzda primer tümörün biyolojik özelliklerinden sadece HR durumunun sağkalım üzerine etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca klinik faktörler olan performans durumu ile viseral metastaz varlığının sağkalım üzerine etkili olduğu bulundu. İyi prognostik faktörlere sahip hastalar için yoğunluğu ve toksisitesi daha az sistemik tedavi yaklaşımları düşünülebilir. Tam aksine kötü prognostik faktörlere sahip olan hastalar için daha yoğun ve daha toksik olması muhtemel tedavi yaklaşımları uygun olabilir.

Gelecekte, meme kanserinin moleküler ve klinik prognostik faktörleri ile bu faktörler arasındaki ilişki daha iyi anlaşıldıkça bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının başarı şansı artırılabilir.

References

1) Honig SF. Treatment of metastatic disease. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S, editors. Diseases of the breast. 1st ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.

2) Honig SF. Hormonal therapy and chemotherapy. In: Harris JR, Morrow M, Lippman ME, Hellman S, editors. Diseases of the breast. 1st ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.

3) Clark GM, Sledge GW Jr, Osborne CK, McGuire WL. Survival from first recurrence: relative importance of prognostic factors in 1,015 breast cancer patients. J Clin Oncol 1987;5(1):55-61.

4) Howell A, Barnes DM, Harland RN, Redford J, Bramwell VH, Wilkinson MJ, et al. Steroid-hormone receptors and survival after first relapse in breast cancer. Lancet 1984;1(8377):588-91.

5) Chang J, Clark GM, Allred DC, Mohsin S, Chamness G, Elledge RM. Survival of patients with metastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor. Cancer 2003;97(3):545-53.

6) Insa A, Lluch A, Prosper F, Marugan I, Martinez- Agullo A, Garcia-Conde J. Prognostic factors predicting survival from first recurrence in patients with metastatic breast cancer: analysis of 439 patients. Breast Cancer Res Treat 1999;56(1):67-78.

7) Parnes HL, Cirrincione C, Aisner J, Berry DA, Allen SL, Abrams J, et al. Phase III study of cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil (CAF) plus leucovorin versus CAF for metastatic breast cancer: Cancer and Leukemia Group B 9140. J Clin Oncol 2003;21(9):1819-24.

8) Efficace F, Biganzoli L, Piccart M, Coens C, Van Steen K, Cufer T, et al. Baseline health-related quality- of-life data as prognostic factors in a phase III multicentre study of women with metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2004;40(7):1021-30.

9) Williams MR, Todd JH, Nicholson RI, Elston CW, Blamey RW, Griffiths K. Survival patterns in hormone treated advanced breast cancer. Br J Surg 1986;73(9):752-5.

10) Robertson JF, Dixon AR, Nicholson RI, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW. Confirmation of a prognostic index for patients with metastatic breast cancer treated by endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 1992;22(3):221-7.

11) Blanco G, Holli K, Heikkinen M, Kallioniemi OP, Taskinen P. Prognostic factors in recurrent breast cancer: relationships to site of recurrence, disease-free interval, female sex steroid receptors, ploidy and histological malignancy grading. Br J Cancer 1990;62(1):142-6.

12) Kramer JA, Curran D, Piccart M, de Haes JC, Bruning P, Klijn J, et al. Identification and interpretation of clinical and quality of life prognostic factors for survival and response to treatment in first-line chemotherapy in advanced breast cancer. Eur J Cancer 2000;36(12):1498-506.

13) Paik S, Hazan R, Fisher ER, Sass RE, Fisher B, Redmond C, et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project: prognostic significance of erbB-2 protein overexpression in primary breast cancer. J Clin Oncol 1990;8(1):103-12.

14) Andrulis IL, Bull SB, Blackstein ME, Sutherland D, Mak C, Sidlofsky S, et al. neu/erbB-2 amplification identifies a poor-prognosis group of women with node-negative breast cancer. Toronto Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1998;16(4):1340-9.

15) Gusterson BA, Gelber RD, Goldhirsch A, Price KN, Save-Soderborgh J, Anbazhagan R, et al. Prognostic importance of c-erbB-2 expression in breast cancer. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1992;10(7):1049-56.

16) Thor AD, Moore DH II, Edgerton SM, Kawasaki ES, Reihsaus E, Lynch HT, et al. Accumulation of p53 tumor suppressor gene protein: an independent marker of prognosis in breast cancers. J Natl Cancer Inst 1992;84(11):845-55.

17) Allred DC, Clark GM, Elledge R, Fuqua SA, Brown RW, Chamness GC, et al. Association of p53 protein expression with tumor cell proliferation rate and clinical outcome in node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1993;85(3):200-6.

18) Niskanen E, Blomqvist C, Franssila K, Hietanen P, Wasenius VM. Predictive value of c-erbB-2, p53, cathepsin-D and histology of the primary tumour in metastatic breast cancer. Br J Cancer 1997;76(7):917-22.