Summary

GEREÇ VE YÖNTEM
Radikal radyoterapi uygulanan 33 olgunun genel özellikleri, tedavi öncesi selenyum düzeyleri ve tedavi yanıtı değerlendirildi. Selenyum ölçümü Perkin Elmer marka Atomik Absorbsiyon Spektrometresi (AAS) ve hidrür sistem kullanılarak yapıldı. Tedavi yanıtı Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre değerlendirildi.

BULGULAR
Medyan yaşı 57 (aralık: 37-80) olan, 18 (%54.5) akciğer, 8 (%24.2) baş-boyun, 7 (%21.2) serviks karsinomlu olgunun 23'ü erkek (%69.7), 10'u kadındı (%30.3). Radyoterapi öncesi ortalama selenyum düzeyleri 102.2 µg/L (aralık: 53-141 µg/L) olarak bulundu, KPS ve Hb değeri düşüklüğü olan olgularda selenyum seviyesi de düşük bulundu (sırasıyla p=0.04, p=0.00). Tümör yanıtı ile selenyum seviyesi arasındaki ilişki değerlendirildiğinde, selenyum seviyesi yükseldikçe tedaviye yanıtın arttığı saptandı (p=0.02).

SONUÇ
Çalışmamızda selenyum düzeyinin düşüklüğünün tedaviye yanıtı kötü yönde etkilediği, selenyum düzeyinin Hb ve KPS ile ilişkili olduğu bulundu.

Introduction

Selenyumun kansere karşı olası koruyucu etkisi ilk olarak 1969 yılında Shamberger ve Frost.[4] tarafından bildirilmiş ve Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD) yüksek Se alımı olan insanlarda azalmış kanser insidansı olduğu belirtilmiştir. İki yıl sonra Shamberger ve Willis[5] daha geniş bir çalışmayla ABD'de düşük Se içeren ekinlerin toplandığı bölgelerde yaşayan insanların, yüksek Se içeren ekinlerin toplandığı bölgelerdeki insanlara göre lenfoma, gastrointestinal sistem, periton, akciğer ve meme kanserlerine bağlı mortalitelerinin daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. Bu sonuçlar, ekinlerdeki Se bilgilerini kullanarak kolorektal kanser mortalitesinin değerlendirildiği bir diğer çalışmayla da desteklenmiştir.[6] Bununla birlikte Schrauzer ve ark'nın[7] 27 ülkede yaptıkları çalışma sonucunda kişi başına alınan Se miktarı ile lösemi, meme, over, akciğer ve kolorektal kansere bağlı mortalite oranları arasında ters ilişki olduğu gösterilmiştir.

Radyoterapi ve Se arasındaki ilişki, baş-boyun hastalarında tanı ve takip döneminde kan Se düzeylerini araştıran ileriye dönük randomize çalışmada değerlendirilen 30 hastanın serum Se düzeyleri kontrol grubuna göre düşük bulunmuş ve tümör yükü arttıkça bu düşüklüğün de arttığı, takipte kür sağlanan olgularda Se düzeyi normale dönerken rezidüel hastalığı olanlarda Se düşüklüğünün kalıcı olduğu belirtilmiştir.[8]

Birçok çalışma konvansiyonel kanser tedavisine yüksek doz antioksidan eklemenin faydalı etkileri olduğunu desteklemekle birlikte, diğer bazı çalışmalarda kanser tedavisine düşük doz antioksidanları eklemenin zararlı olduğu belirtilmiştir.[9,10]

Bu çalışma, lokal ileri evre baş-boyun, akciğer ve serviks kanseri tanılı olgularda tedavi öncesi serum Se düzeyini, bu düzeyi etkileyen faktörleri ve tedaviye yanıttaki rolünü araştırmak için düzenlenmiştir.

Methods

Tedavi öncesi tüm olgularda, Karnofsky Performans Skalası (KPS), kilo kaybı, sigara, alkol kullanımı sorgulandı, hemoglobin, albümin düzeyi ölçüldü ve vücut-kitle indeksi hesaplandı.

Baş-boyun ve akciğer karsinomlu olgular günlük 2 Gy, serviks karsinomlu olgular günlük 1.8 Gy'lik fraksiyonlarla haftada 5 gün tedavi aldılar. Primer tümör lokalizasyonuna göre, baş-boyun kanserli olgularda medyan 70 Gy (aralık: 66-70 Gy), akciğer kanserli olgularda medyan 60 Gy (aralık: 45-66 Gy), inopere serviks karsinomlu olgularda medyan 59.4 Gy (aralık: 56-65 Gy) eksternal radyoterapi ve 5x5 Gy intrakaviter HDR (high dose rate) brakiterapi uygulandı. Kan tablosu ve böbrek fonksiyon testleri normal, KPS'si yüksek olan olgulara radyoterapi ile eş zamanlı kemoterapi uygulandı.

Olguların radyoterapi öncesi kan örnekleri 10 cc'lik düz tüpe alınarak, 10 devirde santrifüj edidi ve serumu ayrılarak -750ºC'de saklandı. Serumda Se çalışması Perkin Elmer marka Atomik Absorbsiyon Spektrometresi (AAS) ve hidrür sistem kullanılarak yapıldı.

Olguların tedavi öncesi ve sonrası tümör hacimlerini değerlendirebilmek için radyoterapi öncesi ve sonrası çekilen Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) filmleri tarayıcıdan geçirilerek ‘Precise Bilgisayarlı Planlama Sistemi''ne aktarıldı. Olguların radyoterapi öncesi ve maksimal tümör yanıtının görüldüğü, tedavi bitiminden 1-2 ay sonra çekilen BT/MRG görüntülerindeki grosstümör volümleri her bir BT/MRG kesitinde tanımlanarak ‘Doz Volüm Histogramı (DVH)' yardımıyla hesaplandı (Şekil 1, 2). Radyoterapi öncesi ve sonrası hesaplanan tümör volümleriyle tedaviye yanıt değerlendirilmesi Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterleri esas alınarak yapıldı.[11]

Sekil 1: Olgunun BT kesitlerinin 3 boyutlu planlama sistemine aktarılması ve tümör sınırlarının belirlenmesi.

Sekil 2: Doz volüm histogramı yardımıyla tümör hacminin hesaplanması.

İstatistiksel analizler ‘SPSS 13.0 for Windows' bilgisayar programı ile yapıldı, olasılık değeri (p) olarak 0.05 ve altı istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Biyokimyasal skorlar ‘‘Spearman korelasyon testi'' ile değerlendirildi. ‘‘Spearman'' korelasyon katsayısı (r) 0.50'den büyük ise iyi korelasyon, 0.25-0.50 arasında ise zayıf korelasyon, 0.25'den küçük ise korelasyon yok, negatif ise ters orantılı korelasyon olarak kabul edildi.

Results

Olguların radyoterapi öncesi ortalama Se düzeyleri 102.2 µg/L (aralık: 53- 141 µg/L) olarak bulundu; cinsiyet ve tümör lokalizasyonuna göre Se değerleri Tablo 2'de gösterilmiştir. Olguların serum Se düzeyleri üç gruba (53-83 µg/L, 84-114 µg/L, 115-145 µg/L) ayrılarak değerlendirildi ve sırasıyla gruplarda 6, 17 ve 10 olgu bulunmaktaydı.

Tedavi yanıtına göre 10 olgunun tam, 13 olgunun kısmi yanıtlı, 10 olgunun ise yanıtsız olduğu saptandı. Tümör yanıtı ile Se düzeyi arasındaki ilişki değerlendirildiğinde düşük Se düzeylerinde tedaviye yanıtın da düşük ya da yanıtsız olduğu buna karşın Se seviyesi yükseldikçe tedaviye yanıtın arttığı saptandı (p=0.02).

Tablo 1: Olguların genel özellikleri

Tablo 2: Cinsiyete ve tümör lokalizasyonuna göre selenyum düzeyleri

Selenyum düzeyini etkileyen faktörlerin değerlendirilmesinde, KPS'si düşük (p=0.04) ve Hb seviyesi 12.4 gr'ın altında olan olgularda Se düzeyinin düşük olduğu (p=0.00) belirlendi. Cinsiyet (p=0.55), yaş (p=0.96), kilo kaybı (p=0.81), vücut- kütle indeksi (p=0.30), albümin düzeyi (p=0.39), sigara (p=0.79) ve alkol (p=0.17) kullanımı ve tümör hacmi (p=0.17) ile Se düzeyleri arasında ilişki gösterilmedi. Serum Se düzeyini etkileyen faktörler Tablo 3'de gösterilmiştir.

Tablo 3: Selenyum düzeyini etkileyen faktörler

Alt gruplar değerlendirilerek akciğer kanserli 18 olgu için korelasyon testleri yapıldığında yaş, cinsiyet, kilo kaybı, KPS, vücut-kitle indeksi, alkol öyküsü, tümör hacmi, radyoterapi öncesi kemoterapi uygulanması, tümör yanıtı, lokal nüks ve uzak metastaz arasında anlamlı bir korelasyon saptanmazken, hiç sigara kullanmaması, eski veya hala sigara kullanıcısı olması ile Se düzeyi arasında (r=0.50, p=0.03) ve hemoglobin düzeyi ile Se düzeyi arasında (r=0.74, p=0.00) korelasyon saptandı.

Discussion

Selenyumun antikarsinojenik özelliklerinin anlaşılmasıyla, insan vücudunda karsinogenezisteki olası rolü ilgi uyandırmış ve bu yönde çalışmalar hız kazanmıştır. Çok sayıda epidemiyolojik çalışmada genel olarak sağlıklı erkeklerin ortalama Se değerleri 110-137 µg/L, sağlıklı kadınların ortalama Se değerleri 122-134 µg/L olarak bulunmuştur.[12-15] Kanserli olgularda serum Se seviyesini değerlendirmek amacı ile Westin ve ark.'nın[16] 14 baş-boyun kanserli olgu ve 6 sağlıklı olgunun serum Se düzeyini inceledikleri çalışmada Se ve nutrisyonel durum arasındaki ilişki araştırılmış, kaşektik olan kanserli olguların Se düzeylerinin sağlıklı olgulardan daha düşük olduğunu saptanmıştır. Lajtman ve ark.[17,18] 43 larinks kanserli ve 34 nazofarinks kanserli olgunun Se düzeylerini, 47 sağlıklı olgunun Se düzeyleri ile karşılaştırmış, özellikle T4 supraglottik larenks kanserli ve T4 nazofarenks kanserli olguların Se düzeyinin sağlıklı olgulardan daha düşük olduğunu göstermişlerdir. Navarro-Alarcon M ve ark.[19] dört farklı (akciğer, gastrointestinal, jinekolojik, hematolojik) malignite grubundaki toplam 59 hastanın Se düzeylerini sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırdıkları çalışmada Se düzeylerinin tüm gruplarda anlamlı derecede düşük olduğunu saptamışlardır. Lokal ileri evre akciğer, baş-boyun ve serviks karsinomlu 33 olgunun genel ortalama serum Se düzeyini 102.2 µg/L, erkeklerin ortalama Se düzeyini 103.7 µg/L (aralık: 72-136 µg/L), kadınların ise 98.8 µg/L (aralık: 53-141 µg/L) olarak saptadığımız çalışmada, Türkiye'de sağlıklı nüfusun ortalama Se düzeyini bildiren veri olmaması nedeniyle karşılaştırma ABD ve Avrupa ülkelerinin değerleriyle yapılmış, kanserli olguların ortalama Se düzeyleri sağlıklı nüfustan daha düşük olarak saptanmıştır.

Selenyum düzeyinin yaş ve cinsiyet ile ilişkisinin araştırıldığı çalışmalarda çelişkili sonuçlar ortaya çıkmıştır. Navarro ve ark.'nın[19] çalışmasında kanserli hastalarda Se düzeyinin yaş ve cinsiyetle korelasyon göstermediği belirtilmiş, Ujiie ve ark'nın[13] hastaneye başvuran 5019 hastanın 5 yıl takip edildiği çalışmalarında, takipte kanser tanısı alan hastaların Se seviyelerinin kanser dışı hastalığı olanlardan ve sağlıklı nüfustan düşük olduğu, erkek kanser hastalarının ortalama Se düzeyinin kadın kanser hastalarından daha yüksek olduğu ve Se düzeyinin erkeklerde yaşla birlikte azaldığı belirtilmiştir. Çalışmamızda Se düzeyi ile yaş ve cinsiyet arasında korelasyon saptanmamıştır (sırasıyla p=0.96, p=0.55).

Last ve ark.[20] non-Hodgkin lenfomalı 100 hastada tanı serum Se düzeyi ile kemoterapi dozu, tedaviye yanıt ve genel sağkalım arasındaki ilişkiyi değerlendirmişler, hastaların Se düzeylerinin genel ortalamadan düşük olduğunu ve ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performans durumunun Se düzeyi ile korelasyon gösteren tek klinik değişken olduğunu belirtmişlerdir. Benzer olarak olgularımızın performans durumu ile Se düzeyi arasında arasında korelasyon saptanmıştır (p=0.04).

Westin ve ark.[16] baş boyun kanserli hastalarda Se düzeyini inceledikleri çalışmalarında Se düzeyi ve albümin seviyesi arasında bir korelasyon görülmezken, Hu ve ark.[21] 100 akciğer kanserli hastada Se düzeyinin hastanın nutrisyonel durumu ve albümin seviyesi ile pozitif korelasyon gösterdiğini saptamışlardır. Nutrisyonel durumu kilo kaybı, vücut-kütle indeksi ve albümin değerleriyle incelediğimizde, bu değerler ile serum Se düzeyi arasında bir korelasyon bulunmamıştır (sırasıyla p=0.81, p=0.30, p=0.39).

Hu ve ark.[21] 100 akciğer kanseri olgusunun Se düzeyini değerlendirdikleri çalışmalarında Se düzeyinin sigara kullanımı ile ters ilişkili olduğunu bildirilmiştir. Çalışmamızda akciğer kanserli olgularda hiç sigara kullanmaması, eski veya hala sigara kullanıcısı olması ile Se düzeyi arasında (r=0.50, p=0.03) korelasyon saptanırken diğer gruplardaki olgularda sigara ve alkol kullanımı ile Se düzeyi arasında bir korelasyon saptanmamıştır (sırasıyla p=0.79, p=0.50, p=0.39).

Literatürde hemoglobin değeri ve Se düzeyini birlikte değerlendiren bir çalışma olmamakla birlikte çalışmamızda düşük Se seviyesi olanlarda Hb değerinin de düşük olduğu (<12.4) saptanmıştır (p=0.00).

Last ve ark.[22] non-Hodgkin lenfomalı 100 hastada genel sağkalım, tedaviye cevap ve verilen kemoterapi dozları ile tanı serum Se düzeyleri, yaş, cinsiyet, B semptomların varlığı, evre, performans durumu, laktat dehidrogenaz düzeyi (LDH) ve ekstranodal hastalık alanları arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Tedaviye verilen yanıtlar incelendiğinde sadece Se konsantrasyonu ve performans durumunun yanıtla ilişkili olduğu görülmüş, yüksek Se düzeyine sahip olanların tedaviye kötü yanıt verme olasılığının daha az olduğu belirlenmiştir. Aynı çalışmada remisyon süresi ile Se düzeyi ve performans durumu arasında anlamlı bir ilişki olduğu saptanmıştır (sırasıyla p=0.036, p<0.001). Yüz hastanın medyan genel sağkalımı 6.2 yıl (aralık 1 hafta-13 yıl) olup tek değişkenli analizde yaş, Se konsantrasyonu, cinsiyet ve evre sağkalım süresiyle ilişkili bulunmuş, çok değişkenli analizde ise Se en etkili faktör olarak belirlenmiş, Se düzeyinin her 0.2 µmol/L artışında ölüm riskinde %24 azalma olduğu görülmüştür.[20]

Psathakis ve ark.[22] kolorektal kanserli 106 hastanın Se seviyesini değerlendirdikleri çalışmalarında Se düzeyi 70 µg/L altında olanların, 70 µg/L'nin üzerinde olanlardan daha düşük ortalama sağkalım süresine sahip olduğunu saptamışlar ve evrelere göre değerlendirildiğinde tümör yükü fazla olduğunda; örnek olarak T₄ tümörlerde, ameliyat öncesi dönemde Se düzeyinin en düşük düzeyde olduğunu göstermişlerdir.

Baş-boyun kanserli hastalarda tanıdaki Se düzeyini, tümör yükü ile Se arasında bir ilişki olup olmadığını, radyoterapinin Se düzeylerine etkisini ve bu şekilde Se'nin prognostik değerini ortaya koymak amacıyla yapılan bir çalışmada otuz hastanın ve kontrol grubunun serum Se düzeyleri değerlendirilmiş hastaların serum Se düzeyleri kontrol grubuyla karşılaştırıldığında düşük bulunmuş ve tümör yükü arttıkça bu düşüklüğün arttığı saptanmıştır. Kür sağlanan 10 hastada tedaviden sonraki bir yılda Se düzeyleri normal değerlere ulaşırken rezidüel hastalığı olanlarda Se düzey düşüklüğü kalıcı olmuştur.[8] Çalışmamızda olguların tedavi öncesi ve sonrası tümör hacimlerinin DVH yardımıyla hesaplayarak DSÖ kriterlerine göre değerlendirdiğimizde, tedavi yanıtı kötü olan olguların Se düzeyinin düşük olduğu gözlenmiştir (p=0.02).

Conclusion

Antioksidan düzey değişikliklerinin kanser etyolojisinin etkenlerinden veya sonuçlarından olup olmadığı daha ileri in vitro ve in vivo çalışmalarla araştırılması gereken henüz netleşmemiş bir konudur. Bununla birlikte kanserli olgularda antioksidan suplementasyonun kemoterapi ve radyoterapi ile etkileşimi ve rutin kullanımı ile ilgili bir fikir birliği de bulunmamaktadır. Bu nedenle kanserli olguların antioksidan düzeylerinin daha geniş olgu sayılı çalışmalarla araştırılması gerektiğini düşünmekteyiz.

References

1) Soll D. Genetic code: enter a new amino acid. Nature 1988;331(6158):662-3.

2) Rayman MP. The importance of selenium to human health. Lancet 2000;356(9225):233-41.

3) Hardy G, Hardy I. Selenium: the Se-XY nutraceutical. Nutrition 2004;20(6):590-3.

4) Shamberger RJ, Frost DV. Possible protective effect of selenium against human cancer. Can Med Assoc J 1969;100(14):682.

5) Shamberger RJ, Willis CE. Selenium distribution and human cancer mortality. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1971;2(2):211-21.

6) Clark LC, Cantor KP, Allaway WH. Selenium in forage crops and cancer mortality in U.S. counties. Arch Environ Health 1991;46(1):37-42.

7) Schrauzer GN, White DA, Schneider CJ. Cancer mortality correlation studies--III: statistical associations with dietary selenium intakes. Bioinorg Chem 1977;7(1):23-31.

8) Yadav SP, Gera A, Singh I, Chanda R. Serum selenium levels in patients with head and neck cancer. J Otolaryngol 2002;31(4):216-9.

9) Seifried HE, McDonald SS, Anderson DE, Greenwald P, Milner JA. The antioxidant conundrum in cancer. Cancer Res 2003;63(15):4295-8.

10) Lesperance ML, Olivotto IA, Forde N, Zhao Y, Speers C, Foster H, et al. Mega-dose vitamins and minerals in the treatment of non-metastatic breast cancer: an historical cohort study. Breast Cancer Res Tr e a t 2002;76(2):137-43.

11) World Health Organization. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva (Switzerland): World Health Organization; 1979. p. 48.

12) Willett WC, Polk BF, Morris JS, Stampfer MJ, Pressel S, Rosner B, et al. Prediagnostic serum selenium and risk of cancer. Lancet 1983;2(8342):130-4.

13) Ujiie S, Kikuchi H. The relation between serum selenium value and cancer in Miyagi, Japan: 5-year follow up study. Tohoku J Exp Med 2002;196(3):99-109.

14) Kafai MR, Ganji V. Sex, age, geographical location, smoking, and alcohol consumption influence serum selenium concentrations in the USA: third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. J Trace Elem Med Biol 2003;17(1):13-8.

15) Lopes PA, Santos MC, Vicente L, Rodrigues MO, Pavao ML, Neve J, et al. Trace element status (Se, Cu, Zn) in healthy Portuguese subjects of Lisbon population: a reference study. Biol Trace Elem Res 2004;101(1):1-17.

16) Westin T, Ahlbom E, Johansson E, Sandstrom B, Karlberg I, Edstrom S. Circulating levels of selenium and zinc in relation to nutritional status in patients with head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1989;115(9):1079-82.

17) Lajtman Z, Nosso D, Romic Z, Trutin-Ostovic K, Krpan D. Laryngeal cancer and blood selenium levels. Eur Arch Otorhinolaryngol 1994;251(3):170-2.

18) Lajtman Z, Romic Z, Trutin-Ostovic K, Krpan D, Car Z. Nasopharyngeal cancer and blood selenium level. Acta Med Croatica 1994;48(2):73-6.

19) Navarro-Alarcon M, de la Serrana HL, Perez-Valero V, Lopez-Martinez C. Serum selenium levels as indicators of body status in cancer patients and their relationship with other nutritional and biochemical markers. Sci Total Environ 1998;212(2-3):195-202.

20) Last KW, Cornelius V, Delves T, Sieniawska C, Fitzgibbon J, Norton A, et al. Presentation serum selenium predicts for overall survival, dose delivery, and first treatment response in aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2003;21(12):2335-41.

21) Hu Y. Studies on the correlation of blood selenium and lung cancer. II. An analysis of serum selenium levels and influencing factors in patients with lung cancer. [Article in Chinese] Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 1993;14(6):346-9. [Abstract]

22) Psathakis D, Wedemeyer N, Oevermann E, Krug F, Siegers CP, Bruch HP. Blood selenium and glutathione peroxidase status in patients with colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1998;41(3):328-35.