Lambert-Eaton sendromu:[7]
• Kalsiyum kanallarına karşı oluşan oto-antikorlar sorumlu,
• Motor sinir uçlarından azalmış asetilkolin salınımı,
• Proksimal kas güçsüzlüğü,
• Ağız kuruluğu, konstipasyon, erektil disfonksiyon gibi otonomik bozukluklar,
• Tanı: Radioimmün presipitasyon ile otoantikor,
• EMG: kas aksiyon potansiyellerinde artış,
• Tedavi: 3-4 diaminopiridin, steroid +/- azatiopirin/ siklosporin, i.v. IG, plazmaferez.

Tarihsel yaklaşım:
Tablo 2'de küçük hücreli akciğer kanseri tedavisinde tarihsel akış içindeki gelişme sonucu elde edilen sonuçlar verilmiştir.[5,11,12]

Tablo 2: Küçük hücreli akciğer kanseri tedavisinde tarihsel gelişme

Sınırlı hastalık evresinde tedavi:[4,7,13]
Primer tedavi
• Kemoterapi primer küratif tedavi olarak,
• Radyoterapi küratif amaçlı olarak uygulanır.
• KT: İki kürü RT ile kombine, toplam 4-6 kür olarak verilir.
• Etoposid + Sisplatin; standart tedavi kombinasyonudur. Kemoradyoterapi: Lokal kontrol ve sağ kalım iyidir.
Cerrahi tedavi nadiren uygulanır.[13]
Yaygın hastalık evresinde tedavi:[4,7,13]
• Kemoterapi standart tedavi, ancak primer, palyatif amaçlıdır.
• Radyoterapi yine palyatif amaçlı (ağrı, obstriksiyon, hemoptizi vs kontrolü için) olarak uygulanır.

Tedavi prensipleri:[14]
• Kombinasyon KT'si tek ajandan üstündür.
• RR, DFS, OS açısından KT + RT, tek başına KT'den üstündür.
• Erken RT, geç RT'ye göre OS avantajı sağlar.[15]
• RT + Sisplatin-Etoposid kombinasyonunu eşzamanlı uygulama, ardışık uygulamadan iyidir.[16]
• Tam cevap alınan hastalarda profilaktik kranyal RT ile DFS ve OS'de iyileşme elde edilir.[17]
• En uygun KT kombinasyonu: Sisplatin + Etoposid kombinasyonudur.
• Sisplatin + Etoposid: Doz şiddeti ve yoğunluğu önerilmez. G-CSF rutin olarak önerilmez.
• Seçilecek tedavi: KT ve eş zamanlı torasik RT'dir.[14,15,18,19]

Sık uygulanan kemoterapi kombinasyonları:
PE=Sisplatin + Etoposid
• Sisplatin 75-100 mg/m² 1. gün 2 saat inf. (veya Karboplatin 6 AUC),
• Etoposid 100 mg/m² 1-3 gün i.v. 1 saat infüzyon, 21-28 gün ara ile 4-6 kür.

ACE=Adria-Siklof-Etoposid
• Adriamisin 40-50 mg/m² 1. gün i.v. (veya Epirubisin 75 mg/m²),
• Siklofosfamid 1000 mg/m² 1. gün i.v.,
• Etoposid 100 mg/m² 1-3 gün i.v., 21 gün ara ile 6 kür.

ACO=Adria-Siklof-Onkovin (ECO)
• Adriamisin 40-50 mg/m² 1. gün (Epirubisin 75 mg/m²) i.v.,
• Siklofosfamid 1000 mg/m² 1. gün i.v.,
• Onkovin (Vinkristin) 1.4 mg/m² i.v., 21 gün ara ile 6 kür (CAV; CEV).

ICE=IFOSF-Karbopl-Etoposid
• İfosfamid 5 gr/m² 1. gün (+Mesna) 4-16 saat inf.
• Karboplatin 300-400 mg/m² 1. gün i.v. 1 saat inf.
• Etoposid 100-120 mg/m² 1-3 gün i.v. 1 saat infüzyon, 21 gün ara ile 6 kür.

Sonuç:[20,21]
• Cevap oranları yüksek, ancak uzun dönem sağ kalım (OS) tüm KHAK'inde %10'dan azdır.
• Sınırlı hastalık evresinde oRR: %85-95 ve tam cevap %50-60 arasındadır.
• Yaygın hastalık evresinde oRR: %60-80 ve Tam cevap %5-10 arasındadır.[20]

SEER database:
Kuzey Amerika'dan 1972-1996 yılları arasında yapılmış 43 faz III çalışmanın sonucu:
• Sınırlı evre; medyan OS'da 6.4 aylık artış (p<0.0001) var.
• Sınırlı evre; 5 yıllık OS %5'ten %12'ye yükselme var (p=0.0001).[21]

Kemoterapi tarihçesi:[22-25]
• Siklofosfamid>BSC'ye göre üstündür. KHAK'de ilk KT ajanı siklofosfamid'dir (1969).
• Siklofos.'li kombinasyon >mono-siklofos. KT'den üstündür (1979).
• Antrasiklin ve etoposid çalışmaları 1990'larda başladı.
• 1992'de SWOG faz III çalışması; CAV vs EP vs CAV/EP alterne tedavi:
• EP ve CAV ile benzer cevap oranları ve sağ kalım elde edildi.
• Ancak anlamlı düzeyde daha düşük yan etki CAV kemoterapisi ile sağlandı.
• RT ile kombine tedavide EP daha iyi bulundu.

Sınırlı hastalık evresi:[26,27]
• 4-(6) kür Sisplatin + Etoposid ve eş zamanlı torasik RT (45 Gy) standart tedavidir.
• Bu uygulama ile iki yıllık sağ kalım %40'dır.[26]
• Ardışık KT ile RT uygulaması yararı azdır (lokal kontrol iyi, fakat OS yararı yoktur). Sisplatin + Etoposid kombinasyonu CAV (CEV) kombinasyonundan üstündür.[27]
• Sınırlı hastalık ve iyi PS olan hastalarda %80 tam cevap alınır ve median 17 ay OS ile %12-25 oranında beş yıl hastalıksız sağ kalım elde edilir.[7]

Standart kemoterapi:[7,13,15,26,28]
• Sisplatin: 60-90 mg/m² 1. gün i.v. 2 saat infüzyon (Hidratsyon),
• Etoposid: 80-120 mg/m² 1-3 gün i.v. 1 saat infüzyon 3 hafta ara ile 4-6 kür olarak uygulanır.[28]

Yaygın hastalık evresinde kemoterapi:[7,13,15,26,29]
• Kombinasyon kemoterapisi: Sisplatin + Etoposid (en sık), Siklofosfamid + Adriamisin + Vinkristin ile diğer kombinasyonlar (PS'a göre) bireysel tedavi çerçevesinde seçilir.[29]
• Kemoterapi uygulaması sonucunda tam cevap %20'nin üzerinde, median OS 7 aydan fazla ve 5 yıllık OS %2 oranında gerçekleşir. Tedaviye bağlı ölüm %5'in altındadır.[7,29]

Kemoterapi yan etkisi:[4,7]
• CAV (Siklofos-Doksorubisin-Vinkristin) %95 uygulanabilir, grade III %42 ve grade IV %36 lökopeni olur. Tedavi %3 mortal seyreder.
• EC (Etoposid-Karboplatin) %80 uygulanabilir, grade III %10 ve grade IV %7 lökopeni görülür.
• EP (Etoposid-Sisplatin) %70 uygulanabilir, grade III-IV %85 nötropeni olur, grade III-IV anemi sisplatin nedeniyle olabilir. Tedavi %5.5 mortal seyreder.

Sonuç:[30,31]
10.000'den fazla hastayı içeren 2 meta-analiz sonucuna göre:
• Sisplatin ve etoposid içeren rejimler sağ kalım avantajı sağlar.
• Sınırlı hastalıkta sisplatin ve etoposid sağ kalımı artırır. Bir yıllık sağ kalımda %5 artış görülür.
• Yaygın hastalık evresinde EP ile CAV arasında sağ kalım farkı yoktur.

İdame kemoterapisi:[32,33]
4-6 kür KT sonrası cevap alınanlarda idame KT gerekli midir, sorusunun cevabı için 11 çalışma yapılmıştır.

11 çalışmadan yalnızca ikisinde sağ kalım avantajı görülmüştür. Ancak idame kolunda yan etki belirgin olarak artmaktadır.

Maurer ve ark.[32] 1980 yılında, 258 hastada tam cevap görülen 57 hastaya idame tedavisi vermiştir. Tedavi alan grupta 6.8 aya karşın 16.8 ay (p=0.01) sağ kalım avantajı saptanmıştır.

Cullen ve ark.[33] ise1986 yılında, 309 hastanın tam cevap görülen 93'üne idame tedavisi vermiştir. Tedavi alan grup 259 güne karşın 372 gün (p=0.006) ile sağ kalım avantajı göstermiştir.

Bu gün için idame KT'sinin rasyoneli yoktur.

Küçük hücreli akciğer kanserinde uygulama alanı bulan yeni ajanlar Tablo 3'de gösterilmiştir.[4]

Tablo 3: Küçük hücreli akciğer kanserinde yeni kemoterapi ajanları

Topotekan[34]
1.5 mg/m² i.v. 30 dk 1-5 gün - 21 gün ara ile (Grade III %54.8, grade IV 31 lökopeni; grade III %18, grade IV %7 nötropeni) %4 mortal, %52 kan transf., %76 uygulanabilir.

İrinotekan + Sisplatin[34]
60 mg/m² 1., 8., 15. günler 60 mg/m1 1. gün - 28 gün ara ile (grade III %49, grade IV %25 nötropeni) 75 hastada 3 ölüm.

Japon çalışması (JCOG):[35]
Sisplatin + etoposid kolunda 77 hasta, RR %68, median PFS 4.8 ay, median OS 9.4 ay,

Sisplatin + irinotekan kolunda 77 hasta, RR %88, median PFS 6.9 ay, median OS 10.8 ay,

Objektif RR: p=0.02, mPFS: p=0.003 ve mOS: p=0.02,

Sisplatin + İrinotekan kolu lehine objektif cevap oranı, progresyonsuz geçen süre ve sağ kalım avantajı ortaya çıktı.

Sonuç:
• Japonyada yaygın evrede (YH) yeni bir standart.
• 154 vakalık küçük bir çalışma,
• Erken sonlandırma?
• Japon ırk farklılığı, yaş sınırı <70,
• Tüm dünyada standart olması için konfirmasyon çalışmalarına ihtiyaç var.

Uluslararası konfirmasyon çalışması:[36]
Randomize Faz III Uluslararası Çalışma (12/2000-6/2003)

• A-Sisplatin + İrinotekan 1. ve 8. günler 21 gün ara ile 4 kür 30 mg/m² - 65 mg/m²,
• B-Sisplatin + Etoposid 21 gün ara ile 4 kür, 60 mg/m² 1. gün 120 mg/m² 3 gün,
Yaygın hastalık evresinde hiç tedavi almamış 331 hasta, A: 221 hasta, B: 110 hasta,
Med.OS: 9.3 vs 10.2 ay oRR: %52 vs %51 med PFD: 4.1 vs 4.6 ay 1 yıl OS oranı: %35 vs %36.1.

Avrupa konfirmasyon çalışması:[37]
Oral Topotekan + Sisplatin vs Etoposid + Sisplatin çalışmasında etkinlik farkı yoktu.
Progresyona kadar geçen süre: PE ↑
Median sağ kalım benzer,
Bir yıllık sağ kalım benzer.

Çok uluslu çalışma:[38]
Çok uluslu yapılan bir çalışmada yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde toptekanın sisplatin ve oral etoposid ile kombinasyonları verildi. Daha önce hiçbir kemoterapi almamış hastalara çalışmaya alındı. Gruplar arasında hasta özellikleri benzerdi.

Birinci kol (T/C): Topotekan 1.25 mg./m², 1-5 gün süreyle i.v. ve sisplatin: 50 mg./m², 5. gün i.v. verildi.

Toplam 41 hasta bu kolda yer aldı.
İkinci kol (T/E): Topotekan 0.75 mg./m² 1-5 günler i.v. ve etoposid 60 mg./m² 1-5 günler i.v. verildi.
Bu kolda da toplam 41 hasta vardı. Uygulama 21 gün ara ile tekrarlandı. Semptom kontrolü gruplar arasında benzerdi.

Yanıt oranları:
T/C: %63.4 (%95 CI: 48.7- 78.2),
T/E: %61.0 (%95 CI: 46- 76),

Sağ kalım:
T/C: 41.6 hafta (9.6 ay),
T/E: 43.7 hafta (10.1 ay),

Sonuçlar benzer çıktı.
Topoizomeraz inhibitörleri
Yaygın hastalık:

Japonya'da irinitekan + sisplatin vs PE yarar gösterildi, fakat ABD'de irinotekan + sisplatin vs PE yarar gösterilmedi. Avrupa'da oral topotekan + sisplatin vs PE yarar gösterilmedi.

Sonuç:
• KT'nin 6 ay'dan uzun verilmesinin yararı gösterilemedi.
• 4 kür sonrası en iyi cevap elde edilmektedir.
• İdame tedavisi sağ kalımı artırmamaktadır.

Öneriler 1:
• KT doz yoğunluğu ve şiddeti (KT dozu standartın üstünde önerilmez).
• Üçlü kombinasyonlar toksik, ek yarar yok.
• Bulky mediastinal tümör: mediastinal RT,
• VKSS: KT ile başlanır, cevap yoksa RT,
• Beyin metastazı: antiödem +kranial RT,
• Meningeal tutulum: Tedavi RT ile başlar.
• Patolojik kırık riski: ortopedik girişim, RT, bifosfanat verilir.

KHAK'de sorunlara yaklaşım:[3-5,7,27]
Yaşlılarda tedavi:
• Vakaların %25-40'ı >70 yaş
• Klinik çalışma sonucu yok.
• Düşük doz?
• Kür aralığının uzatılması?
• Tek ajan verilmesi?
• Oral etoposid 100 mg/gün 5 gün: Toksik
• CAV (CEV), Oral etoposid'den daha az toksik

Performans düşüklüğünde tedavi:
• Tek ajan daha tolerabldır.
• Sisplatin yerine karboplatin verilebilir.
• Düşük doz sisplatin uygulanabilir.
• Doksorubisin, kardiyak sorunu olmayan hastalarda verilir.
• Vinkristin verilebilir (CAV veya CEV kombinasyonu gibi).
• Yeni ajanlar verilebilir (irinotekan gibi).

Soliter pulmoner nodüle yaklaşım:
• Tek lezyon veya kitle (6cm'dan küçük) durumunda cerrahi rezeksiyon yapılır.
• Soliter görünümlü lezyonların %4-12'si hala KHAK histolojisinde bulunur.
• Soliter lezyonlarda cerrahi tedavi ile 5 yıllık OS=%40-53'dür.
• Post-op KT+RT uygulanabilir.
(kanıtlanmış çalışma sonucu olmamasına karşın yukarda bahsedilen yaklaşımlar uygulanmaktadır).[3-5,7,27]

Sınırlı evrede cerrahi:[7]
• Cerrahi sonrası adjuvan KT+RT

Nüks durum:
• Hastaların çoğunda 1 yıl içinde nüks gelişir.
• İlk tedaviye cevap oranı önemlidir.
• Tedavisiz geçen süre dikkate alınır.

Tedaviye dirençli tümör:
• İlk tedaviye yanıt yok,
• Tedaviyi takiben 3 aydan kısa sürede nüks var.

Tedaviye duyarlı:
• İlk tedaviye yanıt var.
• Tedaviyi takiben 3 aydan uzun sürede nüks var.[7]

Nükste tedavi-duyarlı hastalar:[39]
• Tek ajan Topotekan / İrinotekan,
• CAV Kombinasyonu %20 cevap median sağ kalım: 25 hafta
• Topotekan / İrinotekan Kombinasyonu EORTC Çalışması: Faz II, 110 hasta Topotekan + Sisplatin,
• Cevap oranı %29.4.

Nükste tedavi-dirençli hastalar:[39]
• Tek ajan Topotekan / İrinotekan %8 cevap.
• Topotekan / İrinotekan ile kombinasyon cevap oranı daha yüksek beklenir. EORTC Çalışma: Faz II, 110 hasta, Topotekan + Sisplatin.
• %23.8 cevap oranı sağlandı.

2. Basamakta KT:
• Cevap oranları oldukça düşüktür.
• CAV ile %13-18 oRR sağlanır.
• İrinotekan (CAMTO) %18-47 cevap gösterir.
• Topotekan (HYCAMTIN) %14-27 cevap verir.
• EP'den sonra CAV etkili değildir.
• CAV'dan sonra EP daha etkilidir.[4]

Yüksek doz KT:
Yüksek doz kemoterapi ile standart doz kemoterapi küçük bir çalışmada kıyaslanmıştır.

Sonuçta %50-70 oranında kemik iliği tümör hücresinde monoklonal-antikor pozitif (+) olarak bulunmuştur. Bu çalışma neticesinde (Konvansiyonel KT vs YDKT):

• Yüksek doz grubunda DFS'de artış var fakat OS farksız bulunmuştur.
• Yüksek doz grubunda toksik ölüm %0 vs %17 ile oldukça artmış olarak saptanmıştır.
• Sonuçlar umut verici olsa da standart değildir ve yüksek toksisite göz ardı edilmemelidir.

Tablo 4'de standart doz ICE ile yüksek doz ICE sonuçları yer almaktadır.

Tablo 4: ICE vs YD-ICE çalışma sonuçları

Moleküler tedavi (Nüks hastalık-KHAK):
• Yeni ajanlar + Hedeflenmiş tedavi denenebilir.
• Imatinib: İlk sonuçlar umut verici değildir.
• KT + Antianjiogenetik ajanlar denenebilir.
• CEV + düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH).
• Kendi çalışmamız: SH + YH: DFS (PFS) + OS: p<0.05 olarak saptanmıştır.

Metalloproteinaz inhibitörü:
Bununla ilgili yapılmış olan küçük bir çalışmanın sonuçları Tablo 5'de verilmiştir.

Tablo 5: Marimastat çalışması

KHAK - aşı:
Yapılan küçük çaplı bir çalışmada;
Aşı olarak polisialik asit (poly SA) ve embriyonel N-CAM kullanılmıştır.
Beş hasta'da yüksek düzeyde antikor oluşmuştur.
Bunun klinik önemi henüz bilinmemektedir.