Summary

GEREÇ VE YÖNTEM
Ekim-1993 ve Ekim-2005 arası 20.895 tümör İAEAH'de KİDEM'de kaydedildi. Çok primerli tümör 605'ti (297 hasta). Yalnızca çift primer tümörlü (ÇPT) hastalar incelendi. İstatistiksel analizlerde Chi-square test, Independent Samples t-test kullanıldı. Analizler %95'lik güven aralığında yapıldı; p<0.05 değeri istatistiksel anlamlı kabul edildi.

BULGULAR
Senkron ÇPT %53.2; metakron ÇPT %43.1 idi. ÇPT'lerde kadın oranı tek primer tümörlü (TPT) olgulardan yüksekti (p<0.008). Yaş ortalaması TPT'lerde 55.81±15.4; ÇPT'lerde 61.49±13.32 idi (p<0.001). Ürogenital (%30.9) ve deri tümörleri (%17.1) ÇPT'de anlamlı olarak daha yüksekti. İki grupta en sık adenokarsinom gözlendi. ÇPT'lerde iki tümör arası süre (metakronlarda) 44.4±30.82 (38.99-49.77) aydı.

SONUÇ
ÇPT'lerde ürogenital ve cilt tümörlerinin sıklığı “alan kanserleşmesi”, ortak klonal köken, tarama-izlem, uzayan sağkalım konusunda ipuçları taşımaktadır. Uluslararası kayıt sistemini kullanan değişik toplumlarda insidans, ayrıca nedensel çalışmaların artışıyla aydınlatılma ihtiyacındadır.

Introduction

“Toplumun ve onu inceleyen birimin özelliklerine göre, toplum içinde var olan değişkenlerin varlığı ve niteliği hiç bilinmeyebilir, ya da bilinenler az ve yetersiz olabilir. Değişkenler konusunda bilgi eksikliği araştırmada nedensellik planlamasını olanaksız kılabilir. Kesitsel araştırma burada devreye girer. Toplumun tanınması ve hedef alınan değişkenlerin belirlenmesi birincil amaç olarak belirlenir, araştırma tanımlayıcı nitelik alır. Kesitsel araştırmanın tanımlayıcı olmasının nedeni, toplumun özellikleri konusunda bilgi açığıdır. Yalnızca tanımlayıcı nitelikteki çalışmalar toplumdaki bilgi açığını kapatabilir.”[1]

Birçok girişime karşın Türkiye'de gerçek kanser insidansı elde edilememiştir. Ayrıca Türkiye'deki ölüm kayıtları tam değildir.[2] Sağlık Bakanlığı' nın ve Kanser Savaş Derneği'nin 1992'de başlayan girişimi ile pilot bölgede kurulan İzmir Kanser Kayıt Merkezi (KİDEM: İzmir Cancer Registry: ICR) “the European Network of Cancer Registries” (ENCR) üyesidir.[2] Türkiye'de topluma dayalı (population- based) ilkkanser kayıt merkezi olup; hastanelerin kanser kayıt birimleri başta olmak üzere çeşitli kaynaklardan veri toplar. İzmir KİDEM verilerinin yayınlanan ilk raporu yanısıra (18M), kendi sitesinde veriler yer almaktadır.[2,3]

İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi (İAEAH) hastane tabanlı en büyük verilerden birine sahiptir. Bu çalışmada ilk kez İzmir KİDEM'in hastane-tabanlı verileri kullanılarak İAEAH'de Ekim1993-Ekim 2005 arası kaydedilen 20.895 kanser kayıtları ve içinde çoklu tümörleri incelendi ve tekli tümörlerle karşılaştırıldı. Eksik olmayan, güvenilir veriler alındı; diğerleri elenerek tanımlayıcı özelliği ağır basan bir inceleme yapılması hedeflendi. Aynı zamanda benzer çalışmalarla karşılaştırmayı kolaylaştıracak uluslar arası terminoloji ve kanser kayıt kurallarının kullanımına ve yayınlardaki standardizasyonuna katkı konulması hedeflendi.

Multipl primer tümörler, aynı hastada eş ya da farklı zamanda birbirinden farklı gelişen tümörler olup; tüm karsinomaların %0.7-11.7'i oranında bildirilmektedir.[4-6] Gelişim mekanizması, nedenleri tam aydınlatılmamış olup; karsinogeneze ilişkin değişik teoriler vardır.[7-13] Erken tanı, tedavi modellerinde ilerlemeler düzelmiş sağkalım ve hastalığın remisyonu ile sonuçlanmaktadır. Uzamış takip süresi, yeni neoplazmların gelişmesi ya da daha önce atlanan gelişmekte olan ikincil malignitenin tanısına olanak sağlamaktadır.[13-16] İkincil tümörler kalıtsal, kazanılmış mutasyon ya da eksiklik sonucu oluşabilir.[8-12,17]

Methods

Kanser kayıtları “International Agency of Cancer Registry” (IACR) tarafından geliştirilen CANREG3 programı kullanarak oluşturuldu. Çok primerli tümörlerin histolojik ve topografik sınıflaması “the Internatıonal Code of Disease-Oncology Third Edition (ICD-O 3.vs)” ve buradaki çok primerli kanserler tanımlamasına (the International Rules for Multiple Primary Cancers, ICD-O vs3) göre yapıldı.[18,19]

Senkron ve metakron tümörlerin tanımında bir uzlaşma olmaması nedeniyle ikincil tümör ilk tümör tanısından itibaren 6 ay içinde görülürse senkron, 6 aydan sonra görülürse metakron tanımlaması kullanıldı.

İstatistiki analiz yapabilmek için 35'lik topografik gruplama, 7 ana gruba düşürüldü. İstatistiki doğruluğu etkileyebilecek veri eksiği olan demografik özellikler analize alınmadı. Benzer biçimde ilk tümöre ilişkin patolojik tanı verileri eksik olan olgular analizden çıkartıldı. Dört adet metasenkron, 7 adet 3 ve 3'den fazla primer tümörlü hastalar analiz dışında bırakıldı. Yalnızca çift primer tümörlü (ÇPT) hastalar analize dahil edildi. Yaş analizlerinde verisi eksik olan 32 kişi değerlendirme dışı bırakıldı. Akciğer kanserlerini, İzmir'de ayrı bir göğüs hastalıkları hastanesinin sevketmesiyle İAEAH'ne başvurmasına karsın analizden çıkartılmadı.

İstatistiksel analiz

Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında Chi-square test, yaş ortalamasının karşılaştırılmasında Independent samples t test kullanıldı. Kategorik veriler sayı ve yüzde; yaş ortalama±SD olarak özetlendi. Tüm analizler “SPSS 10.0 for Windows” istatistik paket programında %95 güvenle yapıldı ve p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Results

Yaş ve cinsiyete göre dağılım
Çift primer tümörlü hastalardaki kadın oranı tek primer tümörlü (TPT) kanser olgularındaki kadın oranından anlamlı derecede daha yüksek bulundu (p<0.008). Tanıda yaş ortalaması TPT'lerde 55.81±15.4, ÇPT'lerde (ilk tümördeki tanı yaşı) 61.49±13.32 idi (p<0.001). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) yaş sınıflamasına gore ÇPT'li hastaların 15-44 yaş aralığında olanlarının oranı TPT'lere göre daha düşük, 65-79 yaş aralığında olanların oranı ise tüm kitleye göre daha yüksekti (Tablo 1).

Tablo 1: Yaş ve cinsiyete göre tek primer tümörlü ve çok primer tümörlü hastaların dağılımı

Tümörlerin topografik dağılımı
Tümörlerin yerleşimleri ICD-O vs3'e göre gruplandığında TPT'li grupta en sık tümörler sırasıyla meme (%10.8), deri (%10.4), bağırsak sistemi (%8.0), larinks (%7.2), mide (%7.1), hemapoetikretiküloendoteliyal sistem (RES) (%6.0) ve mesane tümörleri (%5.8) idi. ÇPT'li grupta ise sıklık sırası ile cilt (%17.1), mesane (%8.9), bağırsak sistemi (%7.7), meme (%6.6), ovaryum (%6.1), hemapoetik-RES (%5.6), prostat (%5.4) ve korpus uteri (%5.4), dudak-oral kavite-farinks (%5.2) tümörleri idi (Tablo 2).

Tablo 2: Yerleşimlerine göre tek primerli ve iki primerli tümör grubunun dağılımı (Tekli tümörlerin sıklık sırasına göre)

Analiz amacıyla yedi ana topografik gruba ayrılarak TPT ve ÇPT grupları karşılaştırıldığında sindirim sistemi (%21.6) ve meme (%10.8) tümörleri TPT'de, üregenital (%30.9) ve deri tümörleri (%17.1) ÇPT'de diğer gruba göre anlamlı olarak daha yüksekti (Tablo 3).

Tablo 3: Yedi ana yerleşim grubuna göre tek primerli ve iki primerli tümör gruplarının dağılımı

Histolojik gruplar incelendiğinde her iki grupta en sık adenokarsinom (TPT: %33.9, ÇPT: %31.3), sonra skuamoz ve değişici epitel hücreli karsinomlar gözlendi (TPT: %23.9, ÇPT: %25.3) (Tablo 4). Karsinomlar ve diğerleri olarak iki ana histolojik gruba göre karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunamadı (p=0.308) (Tablo 5).

Tablo 4: Histolojik özelliklerine göre tek primerli ve iki primerli tümör gruplarının dağılımı

Tablo 5: Karsinom olup olmamasına göre tek primerli ve iki primerli tümör gruplarının dağılımı

ÇPT'lerde iki ardışık tümör arası süre yalnız metakron tümörler için değerlendirildi. Ortalama süre (mean interval) 44.4±30.82 (38.99-49.77) aydı. Bu sürenin cinsiyetle ilişkisi bulunamadı (erkeklerde 47.4±33.9 ay ve kadınlarda 40.4±26.0 ay, p=0.191). Benzer biçimde ortalama süre 50 yaş altı-üstü için de farksızdı (<50 yaş için 46.2±32.5 ay, ≥50 yaş için 43.9±30.5 ay, p=0.680).

Discussion

Bu koşullarda eldeki sınırlı ama sağlam verilere dayanarak yaptığımız çalışmanın, Türkiye'deki ilk kanser kayıt tabanına dayanması ve geniş olgulu çalışmalardan biri olması, uluslararası ortak kanser kayıt tanımlamalarının kullanılması nedeniyle TPT ve ÇPT'lerin karşılaştırmasına bir katkısının olacağı inancındayız.

KİDEM verilerinde görece dağılım tablosunun veri tabanını 1996-2000 yılları arasında İzmir'deki 22.654 olgu oluşturmaktadır.[3] Çalışmamızda hastane tabanlı TPT'li olgu sıklıklarımızı zaman kesiti farklılığını da göz ardı ederek KİDEM görece sıklık verileri ile karşılaştırdığımızda (akciğer kanserlerinin İzmir Göğüs Hastalıkları Hastanesine yoğunlukla başvurusunun yarattığı dağılım farklılığı dışında) İzmir verileri ve dünyadaki kanser sıklıklarıyla benzerdir.[3,1]

İkincil primer kanserlerle ilgili epidemiyolojik çalışmaların bir bölümü çok primerli tümörlerin sıklık ve sağkalım açısından tek primerli tümörlerde oran-hız farklılıklarını incelemiştir.[3,24,25] Diğer çalışmalar nedensellik ve belli sistem tümörleriyle ikincil tümörlerin ilişkisi konusunda (örn. üriner sistem veya meme tümörleri ve ikincil tümörler ilişkisi v.b. gibi) yoğunlaşmıştır.[12-14,16,17,29]

Çalışmamızda ilk tanıda yaş ortalaması ÇPT olgularda TPT vakalara göre daha yüksekti (p<0.001), DSÖ yaş sınıflamasına göre ÇPT 65-79 yaş aralığında olanların oranının tüm kitleye göre daha yüksek olması yaşlanmanın kanser için risk faktörü olduğunu düşündürmektedir. Bu sonuç karsinogenezisin süresi, yaşlı dokuların karsinojenlere dirençsizliği, yaşlanmanın immünite zayıflaması ve sitokin üretimi artışını içeren sistemik etkileriyle açıklanabilir.[30]

İkincil tümörler ilk tümörle aynı zamanlarda ya da çok sonra ortaya çıkabilir ve hastadaki altta yatan genetik ve immünolojik noksanlığını, tedviye bağlı hasarı ya da karsinojene maruz kalmayı yansıtabilir.[4,8,6] Aynı kanserojen ve “promoting” faktöre farklı organların maruz kalması “alan kanserleşmesi (field cancerization)” olarak adlandırılan multisentrik patojenik süreç kavramına yol açmıştır (örn. alkol, sigara ve baş-boyun çoklu tümörleri ilişkisi).[9,22] Bir kişide gelişen işlevsel ve anatomik farklı organlarda çoklu tümör gelişimi “kansere yatkınlık (cancer-prone)” olabileceğini düşündürmüştür.[4] Genetik kansere direçsizlik, gen mutasyonu, genetik instabilite çoklu kanser gelişimini etkileyebilir.[8,10,11] Son moloküler çalışmalar “ortak klonal köken (common clonal origin)” alternatif teorisini destekler. Bu çalışmalar ikincil baş-boyun skuamoz kanserlerinin indeks tümör ile klonal ilişkili olduğunu işaret eder.[9,12] Çalışmamızda olduğu gibi ikincil tümörlerde ürogenital tümörlerin (örn. mesane kanserli hastalarda prostat kanseri saptanması sıklığı) “tarama- izlem (screening effect)” etkisi ve uzayan sağkalıma bağlı ikincil tümör tanı şansının artışıyla da (treatment effect) açıklanmaktadır.[13-16]

Çalışmamızda genel kanser sıklığında ilk sıralardaki organ/sistem tümörlerinin, ÇPT olgularda yerini ürogenital sistem ve cilt tümörlerine bırakması yukarıdaki görüşlerin herbirine ait ipuçları taşımaktadır.

Çoklu kanserler, uluslararası kayıt sistemiyle uyumlu değişik bölge ve toplumların nüfus tabanlı verilerinin ve farklılıklarının ortaya konması kadar; genetik ve karsinojenik etkenlere yönelik nedensel çalışmaların katkılarıyla daha çok aydınlatılma ihtiyacındadır.[31-33]

TEŞEKKÜR

Çalışmamıza destek olan İzmir KİDEM sorumlusu Dr. Sultan Yalçın Eser'e, istatistik çalışmamıza katkı koyan Süheyla Deniz'e ve tüm bu hastaların tedavisinde emeği geçen tüm doktor ve sağlık çalışanlarına teşekkür ederiz.

References

1) Jemal A, Ward E M, Thun MJ. Epidemiology of ca ncer; cancer statistics. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. CD-Room. Lippincott Williams& Wilkins. 530 Walnut Street Philadelphia PA 19106 USA LWW.com. 2005. Chapter 11; Section 2.

2) Fidaner C, Eser SY, Parkin DM. Incidence in Izmir in 1993-1994: first results from Izmir Cancer Registry. Eur J Cancer 2001;37(1):83-92.

3) İzmir Kanser izlem ve denetim merkezi: http://www.ism.gov.tr/kidem.

4) Tachimori Y. Cancer screening in patients with cancer. Jpn J Clin Oncol 2002;32(4):118-9.

5) Artac M, Bozcuk H, Ozdogan M, Demiral AN, Sarper A, Samur M, et al. Different clinical features of primary and secondary tumors in patients with multiple malignancies. Tumori 2005;91(4):317-20.

6) Demandante CG, Troyer DA, Miles TP. Multiple primary malignant neoplasms: case report and a comprehensive review of the literature. Am J Clin Oncol 2003;26(1):79-83.

7) Crocetti E, Arniani S, Buiatti E. Synchronous and metachronous diagnosis of multiple primary cancers. Tumori 1998;84(1):9-13.

8) Hemminki K, Boffetta P. Multiple primary cancers as clues to environmental and heritable causes of cancer and mechanisms of carcinogenesis. IARC Sci Publ 2004;(157):289-97.

9) Carey TE. Field cancerization: are multiple primary cancers monoclonal or polyclonal? Ann Med 1996;28(3):183-8.

10) Dong C, Hemminki K. Multiple primary cancers of the colon, breast and skin (melanoma) as models for polygenic cancers. Int J Cancer 2001;92(6):883-7.

11) Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266(5182):66-71.

12) Bedi GC, Westra WH, Gabrielson E, Koch W, Sidransky D. Multiple head and neck tumors: evidence for a common clonal origin. Cancer Res 1996;56(11):2484-7.

13) Kagei K, Hosokawa M, Shirato H, Kusumi T, Shimizu Y, Watanabe A, et al. Efficacy of intense screening and treatment for synchronous second primary cancers in patients with esophageal cancer. Jpn J Clin Oncol 2002;32(4):120-7.

14) van Westreenen HL, Westerterp M, Jager PL, van Dullemen HM, Sloof GW, Comans EF, et al. Synchronous primary neoplasms detected on 18FFDG PET in staging of patients with esophageal cancer. J Nucl Med 2005;46(8):1321-5.

15) Koutsopoulos AV, Dambaki KI, Datseris G, Giannikaki E, Froudarakis M, Stathopoulos E. A novel combination of multiple primary carcinomas: urinary bladder transitional cell carcinoma, prostate adenocarcinoma and small cell lung carcinoma-report of a case and review of the literature. World J Surg Oncol 2005;3:51.

16) Palou J, Rodríguez-Rubio F, Huguet J, Segarra J, Ribal MJ, Alcaraz A, et al. Multivariate analysis of clinical parameters of synchronous primary superficial bladder cancer and upper urinary tract tumor. J Urol 2005;174(3):859-61.

17) Tanaka H, Tsukuma H, Koyama H, Kinoshita Y, Kinoshita N, Oshima A. Second primary cancers following breast cancer in the Japanese female population. Jpn J Cancer Res 2001;92(1):1-8.

18) International rules for multiple primary cancers (ICDO Third Edition), Internal Report No. 2004/ 02. IARC, Lyon (France), 2004.

19) Fritz A, Percy C, Jack A, Sobin L, Parkin M, Whelan S, editors. International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O-3). Geneva (Switzerland); WHO; 2000.

20) Aydiner A, Karadeniz A, Uygun K, Tas S, Tas F, Disci R, et al. Multiple primary neoplasms at a single institution: differences between synchronous and metachronous neoplasms. Am J Clin Oncol 2000;23(4):364-70.

21) Engin K. Cancers in multiple primary sites. Int Surg 1994;79(1):33-7.

22) Dong C, Hemminki K. Second primary neoplasms in 633,964 cancer patients in Sweden, 1958-1996. Int J Cancer 2001;93(2):155-61.

23) Kaneko S, Yamaguchi N. Epidemiological analysis of site relationships of synchronous and metachronous multiple primary cancers in the National Cancer Center, Japan, 1962-1996. Jpn J Clin Oncol. 1996; 29:96-105.

24) Kaneko S, Yamaguchi N. Epidemiological analysis of site relationships of synchronous and metachronous multiple primary cancers in the National Cancer Center, Japan, 1962-1996. Jpn J Clin Oncol 1999;29(2):96-105.

25) Crocetti E, Buiatti E, Falini P; Italian Multiple Primary Cancer Working Group. Multiple primary cancer incidence in Italy. Eur J Cancer 2001;37(18):2449-56.

26) Flannery JT, Boice JD, Devesa SS, Kleinerman RA, Curtis RE, Fraumeni JF. Cancer registration in Connecticut and the study of multiple primary cancers, 1935-82. Natl Cancer Inst Monogr 1985;68:13-24.

27) Evans HS, Lewis CM, Robinson D, Bell CM, Møller H, Hodgson SV. Incidence of multiple primary cancers in a cohort of women diagnosed with breast cancer in southeast England. Br J Cancer 2001;84(3):435-40.

28) Schoenberg BS, Myers MH. Statistical methods for studying multiple primary malignant neoplasms. Cancer 1977;40(4 Suppl):1892-8.

29) Merrill RM, Capocaccia R, Feuer EJ, Mariotto A. Cancer prevalence estimates based on tumour registry data in the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Int J Epidemiol 2000;29(2):197-207.

30) Ueno M, Muto T, Oya M, Ota H, Azekura K, Yamaguchi T. Multiple primary cancer: an experience at the Cancer Institute Hospital with special reference to colorectal cancer. Int J Clin Oncol 2003;8(3):162-7.

31) Balducci L, Beghe' C. Specific interactions of cancer and aging include: Increased incidence of cancer with the age: This association may be reported to three factors: duration of carcinogenesis; increased susceptibility of older tissues to late stage carcinogens, and systemic effects of aging, including immune-senescence and enhanced cytokine production Cancer and age in the USA. Crit Rev Oncol Hematol 2001;37(2):137-45.

32) Buiatti E, Crocetti E, Gafà L, Falcini F, Amorosi A, Milandri C, et al. Agreement estimate among three Italian cancer registries in the coding of multiple primary cancers. Tumori 1996;82(6):533-8.

33) Crocetti E, Lecker S, Buiatti E, Storm HH. Problems related to the coding of multiple primary cancers. Eur J Cancer 1996;32A(8):1366-70.

34) Giles GG, Thursfield V. Cancer statistics: everything you wanted to know about the cancer registry data but were too afraid to ask. ANZ J Surg 2004;74(11): 931- 4.