Summary

GEREÇ VE YÖNTEM
Ekim 1995-Ocak 2005 arasında 65 hasta ortanca 59 Gy (50-66.6 Gy) ile tedavi edildi. Klinik ve kategorik değişkenler incelendi.

BULGULAR
Çok değişkenli analizde; klinik N2 tutulumu, ilk nüksün beyin metastazı olması ve kemoterapi yokluğu (p=0.02, p=0.004, p=0.004) genel sağkalımı; patolojik lenf nodu tutulumu ve kemoterapi yokluğu (p=0.02, p=0.04) hastalıksız sağkalımı olumsuz etkilemiştir. Kategorik analizde; rezeksiyon tipi, pozitif cerrahi sınır ve N1 ile, sağ yerleşim, N1-e ve N2 ile sistematik nodal diseksiyon N1 ile ilişkili bulundu. Tutulmuş lenf nodu sayısı, N2 skip metastaz ile ve N1-10 tutulumu N1-e ile ilişkili bulundu.

SONUÇ
Metastatik lenf nodu varlığı kötü prognostik faktör olarak bulunmuş ve kemoterapi verilmesinin genel ve hastalıksız sağkalım oranlarını olumlu etkilediği görülmüştür.

Introduction

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde RT’nin sağkalım ve yaşam kalitesine katkısının irdelendiği bir derlemede PORT ile ilgili çalışmalar özetlenmiştir.[2] Bu konuda yayımlanmış ve yayımlanmamış 13 randomize çalışma vardır.[3]-[5] The Lung Cancer Study Group’un (LCSG), evre II-III olan 210 olguluk çalışmasında RT ile nod pozitif olgularda lokal-bölgesel nüks oranının %41’den %3’e düştüğü, ancak uzak metastazlar gelişmesi nedeniyle sağkalım avantajının görülmediği bildirilmektedir.[3] Aynı çalışmada, N2’li olgu grubunda ise RT ile anlamlı olmayan sağkalım avantajı görülmektedir. The Medical Research Council’in (MRC) 106 olguluk çalışmasında da N2 olgularda RT yapılanlarda yapılmayanlara göre istatistiki anlamlılığa ulaşmayan bir sağkalım artışı gözlenmiştir (1 yıl GSK; %36.3 & %21, p=AD).[6] PORT-Meta-analysis Trialist Group’un metaanalizinde, 2128 olguluk, 9 randomize çalışma incelenmiş ve PORT’un sağkalım avantajı gösterilememiştir.[7] Bu metaanalizde RT’nin özellikle evre I-II olgularda tedaviye bağlı ölüm riskini artırdığı (RR=1.21) ve sağkalımı %7 oranında azalttığı gösterilmiştir. Evre III ve N2 olgularda ise RT lehine anlamlı olmayan sağkalım avantajı gösterilmiştir. Bu analizdeki çalışmalar, olgu seçimi, evrelere göre planlanmamış olması, RT dozları, tekniği ve aletleri bakımından heterojen olması nedeniyle eleştirilmiştir. Machtay ve ark.’nın[8] modern RT planlaması ile tedavi ettiği evre II-III olgularda ise RT’e bağlı ölüm oranının, metaanalizdeki kadar yüksek olmadığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar ışığında RT’nin prognozu iyi olan erken evrelerde uygulanmaması gerektiği, kötü prognoza sahip olgularda ise (nod metastazı, şüpheli veya mikroskopik cerrahi sınır pozitifliği), lineer akseleratör (LINAC) kullanılarak modern teknoloji ile ışınlama yapılması gerektiği vurgulanmaktadır.[2] Bekelman ve ark.’nın[9] çalışmasında, 1998’den önce ve sonra PORT kullanım eğilimi araştırılmıştır. Bu çalışmaya göre: National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) kayıtları temel alınarak 1992-2002 yılları arasında tam rezeke edilen evre I-IIIA KHDAK’li 22.953 hasta değerlendirilmiştir. N0, N1 ve N2 hastalarda PORT kullanımının sırasıyla, 1992’de %8, %51 ve %65 iken 2002’de %4, %19 ve %37’ye düştüğü görülmüştür. Bu çalışmada PORT kullanımının, ileri tümör (T) evresi ve kötü diferansiye tümörlerde arttığı, rezeksiyon büyüdükçe ve yaşla azaldığı, kadınlarda daha az olduğu vurgulanmıştır.

N2 olgularda PORT kullanımında düşme eğilimine rağmen hastaların 1/3’ünden fazlası PORT almaya devam etmekte olup National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American College of Radiology (ACR) ve Cancer Care Ontario (CCO) gibi kanser çalışma grupları N2 olgularda PORT kullanımını önermektedir.[9] PORT’tan fayda görebilecek alt grupları belirleyebilmek amacıyla yapılan yeni çalışmalarda; yaşın <60 olması, erken evre, nod negatifliği, tutulan lenf nodu (LN) sayısının azlığı, adjuvan tedavi olmaması, iyi performans durumu, yassı epitel hücreli (YEH) histoloji, negatif cerrahi sınır, lobektomi/segmentektomi yapılmış olması, N1intralober (N1-i) tutulum olması GSK’yi olumlu etkileyen prognostik faktörler olarak bildirilmektedir.[1],[10]-[14] Bu bilgilere dayanarak, PORT ile tedavi edilmiş KHDAK’li olgularda sağkalım üzerinde etkili olan prognostik faktörleri ve tedavi sonuçlarını retrospektif olarak değerlendirmeyi amaçladık.

Methods

Nodal metastazlı veya yetersiz lenf nod diseksiyonu yapılan (<10 nod) hastalara PORT 50-54 Gy olarak planlandı. Yakın veya pozitif cerrahi sınır, T3 evre ve ekstrakapsüler invazyon (EKI) varlığında boost dozu ile 60-66 Gy dozlara çıkıldı. Tedavi planları, hastaların bilgisayarlı tomografi kesitleri alınarak Multidata planlama sistemi ile üç boyutlu (3D-RT) olarak oluşturuldu. Radyoterapi alanları tüm hiler ve mediastinal lenf nodlarını kapsayacak şekilde ve herhangi bir gros tümör varlığında 2 cm sınırla alınarak planlandı. Ön-arka alanlarla 45-46 Gy verildikten sonra spinal kord alan dışına çıkartılarak ön-arka oblik alanlarla boost dozu uygulandı. Olgulara LINAC cihazı ve 6-25 MV foton enerjileri ile haftada 5 gün, 1.8-2 Gy fraksiyon dozu ile toplam ortanca 59 Gy (dağılım 50-66.6 Gy) RT uygulandı.

Hastaların klinik ve demografik özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Lenf nod evrelemesi yapılmayan 5 olgu, pT3Nx (n=3) ve pT4Nx (n=2) olarak evrelendirilmiştir. Erken evre (EIB) 6 olguda PORT, cerrahi sınır pozitifliği veya yetersiz lenf nod diseksiyonu nedeniyle uygulanmıştır. Cerrahi sınır pozitifliği 18 olguda (%28) varolup bu olgulara mediasten + tümör yatağı RT’si ortanca 59.4 Gy (dağılım 50-66.6 Gy) olarak uygulandı. Cerrahi sınır negatif olan 47 olguya ise RT ortanca 54 Gy (dağılım 50-66.6 Gy) dozunda verildi. Dokuz olguya preoperatif indüksiyon KT’si uygulanmıştır. Evre IB-III olgulara adjuvan KT, makroskopik rezidü olanlara eşzamanlı kemo-RT planlandı. Olguların KT ve RT zamanlamaları Tablo 1’de gösterilmiştir. Medikal nedenlere bağlı olarak 21 olguya KT verilmedi. Toplam 44 olguya KT uygulandı. Olguların 38’ine standart rejimle ortanca 6 kür (dağılım 1-6 kür) verilirken, standart rejim alan 2 olgu dahil olmak üzere 8 olguya RT ile eşzamanlı olarak haftalık paklitaksel 60 mg/m² dozunda uygulandı. Kullanılan KT rejimleri, 1995-1998 yılları arasında sisplatin-vinorelbin (CV), sisplatin-etoposid (CE) iken daha sonra paklitaksel-karboplatin (PC) ve 2002’den sonra ise önceki kombinasyonlar yanında sisplatin-gemsitabin (CG) rejimleri şeklindeydi.

Tablo 1: Klinik özellikler

Hastaya, tümöre ve tedaviye ait prognostik faktörler incelendi. Nümerik değişkenler için ortanca değer veya literatürde bildirilen cut-off değerleri kullanıldı. Yaş, Karnofsky Performance Status’u (KPS), kilo kaybı, histoloji (YEH & diğer), diferansiyasyon (iyi-orta & kötü), klinik evre, klinik T evresi, klinik nod tutulumu, patolojik evre, patolojik T evresi, patolojik nodal tutulum, tümör çapı, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, cerrahi sınır, tümör lokalizasyonu (üst-orta & alt), primer tümör yeri (sağ & sol), operasyon tipi (pnömonektomi/bilobektomi & lobektomi/segmentektomi/wedge rezeksiyon), operasyon merkezi (UÜTF & diğer), RT fx dozu (1.8 & 2 Gy), RT toplam dozu, operasyon-RT arası süre, RT süresi, pre-mid-postRTHb değeri, KT, nüks, metastaz, ilk metastazın beyin olması, nod diseksiyon tipi, çıkarılan nod sayısı, metastatik lenf nodu sayısı, lenf nod metastaz oranı, EKI, patolojik N1 tutulumu (tek istasyon & multipl istasyon), PN1-i ve pN1-e tutulumu, patolojik N2 tutulumu (tek istasyon & multipl istasyon), patolojik N grup (N1 & N2 & N1+N2), patolojik N grup istasyon (tek N1 & multipl N1 & tek N2 & multipl N2 & N1+N2), skip metastaz, prognostik faktörler olarak değerlendirildi.

Nodal diseksiyon tipine göre primer tümör lokalizasyonu, operasyon tipi, patolojik nodal tutulum parametrelerinin dağılımı Tablo 2’de gösterilmiştir.

Tablo 2: Nodal diseksiyon tipine göre tümör lokalizasyonu, operasyon tipi ve patolojik nodal durum parametrelerinin dağılımı

Genel sağkalım tanıdan itibaren, hastalıksız sağkalım (HSK) ise RT’nin bitiminden itibaren hesaplandı. İstatistiki analizde “SPSS 13 for Windows” programı (SPSS Inc, Chicago, III, USA) kullanıldı. Sağkalım, Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak hesaplandı. Sağkalım üzerindeki prognostik faktörlerin etkisi Cox proportional hazard yöntemi ile hesaplandı.

Results

Sistematik nodal diseksiyon (SND) ve mediastinal nodal örnekleme (MNÖ) oranları sırasıyla, %48 (31/65) ve %45 (29/65) olarak bulundu. N0-N1-N2 oranları, SND yapılanlarda: %12 (7/60), %32 (19/60) ve %22 (13/60) iken, MNÖ yapılanlarda: %20 (12/60), %17 (10/60) ve %18 (11/60) oldu. N1 tutulumu SND yapılanlarda anlamlı olarak daha fazlaydı (p=0.03). SND ve MNÖ yapılanlar arasında GSK farkı bulunmadı (24 ay & 38 ay, p=AD).

Ortalama çıkarılan LN sayısı, SND yapılanlarda 14 (dağılım 9-36), MNÖ yapılanlarda 3 (dağılım 1-7) idi. N2’li olgularda multipl istasyon tutulumu SND ve MNÖ için, %43 (6/14) ve %73 (8/11) bulundu. N2’li 25 olgu, skip metastaz olan ve olmayan gruplara ayrılarak incelendi. Skip metastaz oranı, sağ yerleşimli N2’li olgularda %42 (8/19) iken, sol yerleşimli N2’li olgularda %67 (4/6) ve tüm N2’li olgular için %48 (12/25) olarak bulundu. Skip metastaz olan grupta toplam çıkarılan LN sayısı 93 olup, (7.75 nod/hasta, aralık 1-20), bunların 18’inde metastaz bulundu (1.5 nod/hasta, aralık 1-2, metastatik LN oranı 0.19). Skip metastaz olmayan grupta ise toplam 223 nod çıkarılmış (17.1 nod/hasta, aralık 5-36), bunların 53’ünde metastaz bulunmuştur (4 nod/hasta, aralık 1-13, metastatik LN oranı 0.23). Skip metastazlı ve kontinü N2 olgularımızın sağkalımları sırasıyla; 11 ay (dağılım 5-111 ay) ve 28 ay (dağılım 6-63 ay) bulundu.

Sağ ve sol yerleşimli olgular arasında sağkalım farkı yoktu (ortalama: 53 ay & 36 ay, p=AD).

N1-10 (-), N1-10 (+), N2 olgular için ortanca GSK oranları sırasıyla; 22 ay (n=19, dağılım 3-82 ay), 36 ay (n=10, dağılım 8-63 ay) ve 22 ay (n=25, dağılım 5-111 ay) bulundu. Lobektomi/segmentektomi/wedge rezeksiyon yapılanlarda ortanca GSK ve HSK oranları pnömonektomi yapılanlara göre daha yüksek bulundu (GSK: 36 ay & 15 ay, p=0.007 ve HSK: 30 ay & 10 ay, p=0.01). Cerrahi sınır pozitifliği olan ve olmayanlar arasında sağkalım farkı bulunamadı (38 ay & 25 ay, p=AD).

Nodal duruma göre ortanca GSK oranları sırasıyla; N0, tek N1, multipl N1, tek N2, multipl N2 için; 41 ay (dağılım 5-109 ay), 22 ay (dağılım 4-82 ay), 19 ay (dağılım 3-25 ay), 31 ay (dağılım 9-37 ay) ve 11 ay (dağılım 5-111 ay) oldu. N1-i (n=12) ve N1-e (n=17) olgular için ortanca GSK oranları 21 ay & 25 ay olarak bulundu. pN0 ve pN2 olgular için beş yıllık GSK oranları %40 ve %27 olarak bulunmuş olup, pN1 olgular için beş yıllık GSK değerine ulaşılamamıştır.

Çalışmamızda hastalara LINAC ile 3D-RT uygulanmış olup, RT dozu (≤54 Gy & >54 Gy) açısından anlamlı sağkalım farkı bulunmadı (22 ay & 31 ay, p=AD).

Tek değişkenli analizde, GSK için: yaş ≤60, iyi-orta diferansiye tümör, operasyon tipi (lobektomi/segmentektomi/wedge rezeksiyon), klinik N2 olmaması, KT yapılması, ilk metastazın beyin olmaması (sırasıyla; p=0.05, p=0.01, p=0.007, p=0.05, p=0.006, p=0.01), HSK için: yaş ≤60, iyi-orta diferansiye tümör, operasyon tipi, KT yapılması, metastaz olmaması, postRTHb değeri olumlu prognostik faktörler olarak bulundu (sırasıyla; p=0.04, p=0.01, p=0.01, p=0.007, p=0.01, p=0.05) (Tablo 3). Patolojik nodal tutulum varlığında istatistiki anlamlı olmamasına rağmen GSK ve HSK değerlerinin azaldığı görüldü (sırasıyla; GSK: 22 ay & 41 ay, p=0.07, HSK: 13 ay & 30 ay, p=0.08).

Tablo 3: GSK ve HSK için tek değişkenli analiz sonuçları

Çok değişkenli analizde; GSK açısından; klinik N2 tutulumu (p=0.02, OR: 2.8; %95 CI: 1.1-6.9), KT yapılmaması (p=0.004, OR: 3.1; %95 CI: 1.4-6.9), ilk metastazın beyin olması (p=0.004, OR: 5.8; %95 CI: 1.7-19.2), HSK açısından; patolojik nodal tutulum (p=0.02, OR: 2.6; %95 CI: 1.1-6.3) ve KT yapılmaması (p=0.04, OR: 3.4, %95 CI: 1.5-8.1) ölüm riskinde relatif artışla ilişkili bulundu (Tablo 4).

Tablo 4: GSK ve HSK için çok değişkenli analiz sonuçları

Kategorik analizde; pnömonektomi dışındaki rezeksiyon tipleri, pozitif cerrahi sınır ve N1 tutulumu ile ilişkili bulundu (sırasıyla; p=0.05, p=0.03). Sağ yerleşimli tümör; N1-ekstralober (N1-e) ve N2 tutulumu ile ilişkili bulundu (sırasıyla; p=0.02, p=0.008). Sistematik nodal diseksiyon yapılanlarda N1 tutulumu anlamlı bulunurken (p=0.03), metastatik LN sayısı ≥2 olanlarda N2 skip metastaz varlığı (p=0.01) ve N1-10 tutulumu olanlarda N1-e tutulum olması (p=0.001) anlamlı ilişkili bulundu (ki-kare test) (Tablo 5).

Tablo 5: GSK için kategorik analiz sonuçları

Discussion

Akciğer tümörleri cerrahisinde tümör evrelemesi açısından SND’yi savunanlar yanında,[11],[20] morbidite ve mortalite nedeniyle sağkalımı olumsuz etkilediğini vurgulayan karşıt görüşte olanlar da vardır.[21],[22] Bu konuda yayınlanmış iki randomize çalışmada SND yapılmasının nüks, GSK ve HSK açısından MNÖ ile farklı olmadığı bildirilirken,[20],[21] Keller ve ark.’nın[11] nonrandomize ve 373 olguluk çalışmasında SND ile daha çok N2 hastalık saptandığı ve sağ yerleşimli tümörlerde SND ile GSK’yi arttığı gösterilmiştir. Bu çalışmada multipl istasyon bulunma oranı SND yapılan N2’li olgularda %30 iken, MNÖ yapılanlarda %12 olarak bulunmuştur (p=0.001). Yano ve ark.’nın[23] SND yapılan pN2’li 111 olguluk çalışmasında klinik N0, pT1, hiler nod tutulumu olmadan skip metastaz varlığı, ve tek mediastinal istasyon tutulumu uzun sağkalım için anlamlı bulunmuştur. Yano ve ark.[24] pN1 tutulumlu 78 olguluk çalışmalarında da lober N1 hastalığın [12]-[13]-[14], hiler-interlober [10]-[11] tutuluma göre daha iyi beş yıllık sağkalım gösterdiğini (%64.5 & %39.7, p=0.014) ve klinik N0 varlığında bile SND yapılmasının gerekliliği vurgulamaktadır. Çalışmamızda, SND ve MNÖ yapılma oranları, %48 ve %45 bulundu. N0-N1-N2 oranları, SND yapılanlarda, %12, %32 ve %22 iken, MNÖ yapılanlarda; %20, %17 ve %18 idi. N2’li olgularda multipl istasyon tutulumu SND ve MNÖ yapılanlarda %43 ve %73 bulundu. N1 tutulumu SND yapılanlarda anlamlı olarak daha fazlaydı (p=0.03).

Wu ve ark.,[25] evre I-IIIA KHDAK’li 532 hastada SND ile MNÖ’nin sağkalıma etkisini karşılaştırmışlardır. Patolojik erken evre, küçük tümör çapı, SND yapılması, metastatik LN sayısı sağkalımı olumlu etkileyen parametreler olarak bulunmuştur. Ortalama LN sayısı, SND yapılanlarda 9.45, MNÖ yapılanlarda 3.63 bulunmuş ve SND’de daha fazla N2 bulunduğu bildirilmiştir. Sistematik nodal diseksiyon yapılmasının, intratorasik LN metastazlarını azalttığı gösterilmiştir. Osaki ve ark.,[26] SND yapılmış N1 hastalıklı 82 olguluk serilerinde patolojik T evresi, multipl istasyon N1 ve makroskopik N1 tutulumunun sağkalımı olumsuz etkilediğini bildirmişlerdir. Çalışmamızda, klinik-patolojik evre, klinik-patolojik T evresi, tümör çapı açısından sağkalım farkı bulunamadı. Lokorejyonel nüks sadece 2 olguda görülmüş olup, nüksü etkileyen prognostik faktörlerin değerlendirmesi yapılamamıştır. Ortalama çıkarılan LN sayısı, SND yapılanlarda 14 (dağılım 9-36), MNÖ yapılanlarda 3 (dağılım 1-7) olarak bulunmuş ancak SND ve MNÖ yapılan olgular arasında GSK ve HSK farkı bulunamamıştır (GSK: 24 ay & 38 ay, p=AD, HSK: 31 ay & 29 ay, p=AD).

Okada ve ark.’nın[27] 604 olguluk çalışmasında skip metastaz oranı, sağ yerleşimli N2 olgularda %11.3 ve subkarinal LN’a sınırlı iken, sol N2’li olgularda %32.6 oranında saptanmıştır. N0-1-2 tutulumu arasındaki ortanca GSK farkı anlamlı olup, sol N2 tutulumlu hastalarda GSK daha kötü bulunmuştur. Çalışmamızda skip metastaz oranı, sağ yerleşimli N2’li olgular için %42 iken, sol yerleşimli N2’li olgular için %67 bulundu. Sağ ve sol yerleşimli olgular arasında sağkalım farkı bulunmadı (ortalama: 53 ay & 36 ay, p=AD). Sağ yerleşimli tümör; N1-e ve N2 tutulumla ilişkili bulundu (sırasıyla; p=0.02, p=0.008).

Prenzel ve ark.,[28] N2’li 45 olguda skip metastazın prognostik önemini incelemişlerdir. Skip metastaz olguların %38’inde görülmüş olup, metastatik LN oranı skip metastazlı grupta 0.48 (29/119), skip metastazı olmayan grupta 0.53 (83/198) bulunmuştur. Skip metastazlı hastaların ortanca ve beş yıllık GSK oranları kontinü N2 olanlara göre daha iyi bulunmuştur. Keller ve ark.’nın çalışmasında ise skip metastaz olmaması GSK’yi olumlu etkileyen bir parametre olarak bildirilmektedir.[10],[11] Çalışmamızda, metastatik LN oranı skip metastaz grubunda 0.19, kontinü N2 grubunda 0.23 bulundu. Skip metastazlı ve kontinü N2 olgularımızın sağkalımları sırasıyla, 11 ay ve 28 ay oldu. Metastatik LN sayısı ≥2 olanlarda N2 skip metastaz varlığı (p=0.01) anlamlı bulunmuş olup skip metastaz varlığının sağkalımı dolaylı olarak kötüleştirdiği düşünülebilir.

Rea ve ark.,[13] beş yıllık sağkalımı, N1-10 (-), N1-10 (+), N2 olgular için sırasıyla; %44, %31, %13 bulmuştur. N1-10 (-) ve tek istasyon N2 arasında (p=0.0003) ve N1-10 (+) ve multipl istasyon N2 (p=0.0001) arasında anlamlılık bulunurken; N1-10 (+) ve tek istasyon N2 arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Bu sonuçlara göre, N1-10 tutulumunun tek istasyon N2 tutulumuna benzer prognostik önemde olup erken N2 hastalık olarak düşünülebileceği vurgulanmaktadır. Bu çalışmada erken T evresi ve bilobektomi yapılmış olması sağkalımı olumlu etkilemiştir. Çalışmamızda, N1-10 (-), N1-10 (+), N2 olgular için ortanca GSK oranları sırasıyla, 22 ay, 36 ay ve 22 ay olarak bulunmuştur. Pnömonektomi dışındaki rezeksiyon tipleri univaryat analizde GSK ve HSK açısından anlamlı bulunurken (GSK: 36 ay & 15 ay, p=0.007 ve HSK: 30 ay & 10 ay, p=0.01), kategorik analizde (+) cerrahi sınır ve N1 tutulumu ile ilişkili bulunmuştur (p=0.05, p=0.03).

Sayar ve ark.,[29] multipl istasyon tutulumlu N1 hastalığın prognostik önemini araştırmışlardır. Tek istasyon N1 ve multipl istasyon N1 arasında beş yıllık sağkalım açısından anlamlı fark bulunurken (%45 & %32, p=0.03), multipl istasyon N1 ile tek istasyon N2 arasında fark olmadığı gözlenmiştir (%32 & %31, p=AD). Olgularımızın ortanca GSK oranları sırasıyla, N0, tek N1, multipl N1, tek N2, multipl N2 için, 41 ay, 22 ay, 19 ay, 31 ay ve 11 ay olmuştur. Tek N1’den multipl N2’ye doğru gidildikçe sağkalımda azalma olmasına rağmen bu farkın anlamlı bulunmaması olgu sayımızın azlığına bağlanmıştır.

Marra ve ark.,[30] pN1 olan 535 hastalık çalışmalarında hiler, interlober ve lober tutulum seviyelerine göre prognoz ve sağkalımı değerlendirmişlerdir. Bu çalışmada 55 Gy PORT uygulanmıştır. Tek değişkenli analizde; T evresi, N1 tutulum tipi [hiler-N1-h [10], interlober-N1-i [11], periferik intralober-N1-p [12], [13], [14], direkt invazyon yolu ile tutulum-N1-d], tutulmuş nod sayısı (1, 2-5, >5 nod), multipl istasyon tutulumu, KPS, rezeksiyon durumu (R0, R1, R2 rezeksiyon) ve adjuvan tedavi sağkalımla ilişkili parametreler olarak bulunmuştur. Çok değişkenli analizde T evresi ve N1 tutulum tipi sağkalımla anlamlı ilişki göstermiş (N1-d >N1-p >N1-i >N1-h), rezeksiyon tipi ise sınırda anlamlı bulunmuştur. Beş yıl içinde olguların %45’i nüks etmiş, bunların %35’inde lokorejyonel nüks görülmüştür. N1 hiler tutulumda (N1-10), lokorejyonel nüks ve uzak metastaz oranları %12 ve %41 iken, direkt invazyon yolu (N1-d) ile N1 tutulumunda, %17 ve %24 oranında bulunmuştur (p=0.03).

Mountain ve ark.’nın[15] çalışmasında da hiler [10], interlober [11] ve her ikisinin birden [10]-[11] tutulumunun; intralober [12]-[13]-[14] tutuluma göre daha kötü prognozla ilişkili bulunduğu ve tek istasyon N2 tutulumu ile benzerlik gösterdiği bildirilmektedir. Çalışmamızda, N1-10 varlığında, N1e [10], [11] tutulum olması anlamlı bulundu (p=0.001). Tek değişkenli analizde metastaz olmaması HSK açısından (p=0.01) anlamlı bulunmuş olup, ilk metastazın beyin olması ölüm riskinde relatif artışla ilişkili bulunmuştur (p=0.004, OR: 2.6; %95 CI: 1.1-6.3).

Keller ve ark.’nın[11] (ECOG 3590) tam rezeke evre II-IIIA KHDAK’li 373 olguda 54 Gy PORT ile aynı dozda PORT + eşzamanlı standart 4 kür sisplatin bazlı KT’yi (CE) karşılaştırdığı çalışmasında gruplar arasında lokal nüks ve uzak metastaz açısından fark bulunamamış olup KT alan hastalarda toksisitenin arttığı bildirilmektedir. Bradley ve ark.’nın[31] RTOG 9705 çalışmasında ise PORT ile birlikte KT uygulanmasının GSK üzerindeki değeri gösterilmiştir. Bu çalışmada kullanılan PC kombinasyonunun RT ile sinerjistik etki yarattığı düşünülmektedir. Çalışmamızda, Bradley ve ark.’nın çalışmasına benzer şekilde KT yapılmasının GSK ve HSK’yi olumlu etkilediği (sırasıyla p=0.004, OR: 3.1; %95 CI: 1.4-6.9 ve p=0.04, OR: 3.4, %95 CI: 1.5-8.1) görülmüştür.

Bir prognostik faktör olarak yaşın <60 olması Keller ve ark.’nın çalışmasında GSK açısından anlamlı olarak bildirilmekte iken (p<0.001) Osaki ve Rea’nın çalışmalarında ortanca yaşa göre (65 yaş, 62 yaş) sağkalım farkı bulunamamıştır.[10],[11],[13],[26] Çalışmamızda tek değişkenli analizde yaş ≤60 olması, GSK ve HSK açısından olumlu faktör olarak bulunmuştur (sırasıyla; p=0.05, p=0.04).

Tümör diferansiyasyon derecesi Yano[23] ve Prenzel’in[28] çalışmalarında sağkalım için bağımsız faktör olarak bildirilmektedir. Çalışmamızda, tek değişkenli analizde, orta diferansiye tümör, GSK ve HSK’yi olumlu etkileyen bir faktör olarak bulunmuştur (sırasıyla; p=0.01, p=0.01).

İndüksiyon kemo-RT yapılan evre III KHDAK’li 203 olguluk bir çalışmada Hb seviyesi GSK için bağımsız prognostik faktör olarak bulunmuştur (cut-off değeri: Hb ≥12 g/dl, p=0.007).[32] Radyobiyolojik çalışmalara göre tümör hipoksisi radyasyon bağımlı tümör hücre ölümüne direnç artışı göstermekte ve daha az DNA hasarı yaptığı için de sitotoksik serbest radikallerin üretimini azaltmaktadır.[33] Rades ve ark.’nın[34] çalışmasında küratif veya postoperatif kemo-RT alan hastalarda RT sırasındaki Hb değerlerinin tedavi sonuçlarını etkilediği gösterilmiştir (cut-off değeri ≥12 g/dl). Küratif kemo-RT yapılanlarda GSK, LRK, metastazsız sağkalım açılarından, postoperatif kemo-RT yapılanlarda ise LRK açısından Hb değerinin anlamlılık gösterdiği bildirilmektedir (sırasıyla; p<0.018, p=0.028, p=0.05 ve p=0.044). Çalışmamızda, Hb cut-off değeri ortanca değer olan 13 g/dl olarak alınmış ve tek değişkenli analizde postRTHb değeri ≥13 g/dl olanlarda ortanca HSK anlamlı olarak daha yüksek (36 ay & 15 ay, p=0.05) bulunmuştur.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda postoperatif lokorejyonel nüks oranları %20-50 arasında değişmekte olup,[6],[35]-[37] PORT ile lokal nükslerin azaltılması ve GSK’ın artırılması amaçlanmaktadır. PORT Meta-analysis Trialist Group’un 1998 metanaliz sonuçlarına dayanarak PORT’un RT’in prognozu iyi olan erken evrelerde uygulanmaması gerektiği, kötü prognoza sahip olgularda ise (nod metastazı, yakın veya pozitif cerrahi sınır) modern teknoloji ile ışınlama yapılması gerektiği vurgulanmaktadır.[7] Yeni çalışmalarda 54 Gy altındaki dozlarla tedaviye bağlı komplikasyonların %2’ye düştüğü ve evre I olgularda dahi komplikasyona yol açmadan 5040 cGy PORT dozu ile lokal nüsklerin %23’ten %2.2’ye düştüğü gösterilmiştir.[8],[37] Bogart ve ark.’nın[12] SEER datası nı içeren (1988-1995) yayınlarında N2 ve ≥4 nod metastazı olanların (N1 veya N2) PORT’dan fayda gördüğü bildirilmektedir. Çalışmamızda hastalara LINAC ile 3D-RT uygulanmış olup, ≤54 Gy ve >54 Gy alan hastalar arasında RT dozu açısından anlamlı sağkalım farkı bulunamamıştır (22 ay & 31 ay, p=AD).

Kemoterapi çalışmalarına baktığımızda ise 2004 yılında IALT çalışması sonuçlarına göre evre I-IIIA olgularda cerrahiye KT eklenmesinin mutlak sağkalım faydası göstermesi ile adjuvan KT standart tedavi olmuştur.[38] Bu sonuçlar PORT kullanımının bırakılmasına yol açmıştır. 1994-2000 yılları arasında yapılan çok merkezli ANITA çalışması sonuçları da beş yıllık GSK’da 7 yılda mutlak %8.4 artış ile adjuvan KT lehine olmuştur.[39] Bu çalışmada N1 olgularda adjuvan KT’ye PORT eklenmesinin sonuçları olumsuz etkileyebileceği vurgulanmıştır.

Sonuç olarak, günümüzde N2 olgular dışında, yeterli nodal örnekleme yapılmamış, multipl hiler nod tutulumu olan, EKI olan, yakın veya pozitif cerrahi sınırlı hastalarda PORT önerilmektedir. Postoperatif RT’nin, cerrahi sınır negatifse 50 Gy, EKI veya mikroskopik rezidü (cerrahi sınır pozitişiği) varsa 54-60 Gy, makroskopik rezidü varsa 70 Gy’lik dozlarla verilmesi önerilmektedir. EIBIII olgularda sağkalımı artırdığı için adjuvan KT standart kabul edilmekte olup cerrahi sınır negatif olanlarda ardışık KT ve PORT, makroskopik rezidü olanlarda ise eşzamanlı kemo-RT ve adjuvan KT önerilmektedir.[40]

Çalışmamızın kısıtlayıcı yönleri, 1995-2005 yılları arasındaki uzun bir dönemi kapsamasıdır. Yukarıda da belirtildiği gibi bu süre içinde PORT endikasyonları değişmiştir. Hastalarımız LINAC teknolojisi kullanılarak ve 3D-RT ile tedavi edilmesine rağmen, prognostik faktörlerin ve endikasyonların yıllar içinde giderek değişmesi, RT dozları nın değişmesi, yeni ilaçların bulunması ile değişen KT şemaları nedeniyle heterojen bir grubu oluşturmaktadır. Ancak, literatürdeki çalışmalara baktığımızda da RT dozlarının heterojen olduğu ve 50-60 Gy arasında değiştiği görülmektedir.[1],[8],[10],[31] Yine çalışmamızda kullanılan KT kombinasyonları zaman içinde değişmiş olsa da NCCN 2009 rehberinde de yer aldığı üzere halen bu rejimlerin hepsi kullanılmakta olup tümü sisplatin bazlı KT rejimleri olarak adlandırılmaktadır.[40]

Conclusion

References

1) PORT Meta-Analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1):CD002142.

2) Dinçbaş FÖ. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) radyoterapinin sağkalıma ve yaşam kalitesine katkısı. Dispne 2007;(2):38-45.

3) Effects of postoperative mediastinal radiation on completely resected stage II and stage III epidermoid cancer of the lung. The Lung Cancer Study Group. N Engl J Med 1986;315(22):1377-81.

4) Van Houtte P, Rocmans P, Smets P, Goffin JC, Lustman-Maréchal J, Vanderhoeft P, et al. Postoperative radiation therapy in lung cancer: a controlled trial after resection of curative design. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980;6(8):983-6.

5) Israel L, Bonadonna G, Sylvester R and Members of the EORTC Lung Cancer Group. Controlled study with adjuvant radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy and chemoimmunotherapy in operable squamous cell carcinoma of the lung. In: Muggia FM, Rozencweig M, editors. Lung Cancer: progress in therapeutic research. New York: Raven Press; 1979. p. 443-52.

6) Stephens RJ, Girling DJ, Bleehen NM, Moghissi K, Yosef HM, Machin D. The role of post-operative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a multicentre randomised trial in patients with pathologically staged T1-2, N1-2, M0 disease. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Br J Cancer 1996;74(4):632-9.

7) Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet 1998;352(9124):257-63.

8) Machtay M, Lee JH, Shrager JB, Kaiser LR, Glatstein E. Risk of death from intercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative radiotherapy for high-risk resected non-smallcell lung carcinoma. J Clin Oncol 2001;19(19):3912-7.

9) Bekelman JE, Rosenzweig KE, Bach PB, Schrag D. Trends in the use of postoperative radiotherapy for resected non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66(2):492-9.

10) Keller SM, Adak S, Wagner H, Herskovic A, Komaki R, Brooks BJ, et al. A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non-small-cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. N Engl J Med 2000;343(17):1217-22.

11) Keller SM, Adak S, Wagner H, Johnson DH. Mediastinal lymph node dissection improves survival in patients with stages II and IIIa non-small cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. Ann Thorac Surg 2000;70(2):358-66.

12) Bogart JA, Aronowitz JN. Localized non-small cell lung cancer: adjuvant radiotherapy in the era of e ffective systemic therapy. Clin Cancer Res 2005;11(13 Pt 2):5004s-5010s.

13) Rea F, Marulli G, Callegaro D, Zuin A, Gobbi T, Loy M, et al. Prognostic significance of main bronchial lymph nodes involvement in non-small cell lung carcinoma: N1 or N2? Lung Cancer 2004;45(2):215-20.

14) Sen S. Prognosis of non-small cell lung cancer. Turkiye Klinikleri J Surg Med Sci 2006;2(12):52-7.

15) Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997;111(6):1710-7.

16) Okada M, Sakamoto T, Nishio W, Uchino K, Tsubota N. Characteristics and prognosis of patients after resection of nonsmall cell lung carcinoma measuring 2 cm or less in greatest dimension. Cancer 2003;98(3):535-41.

17) Naruke T, Suemasu K, Ishikawa S. Lymph node mapping and curability at various levels of metastasis in resected lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1978;76(6):832-9.

18) American Thoracic Society. Medical section of the American Lung Association. Clinical staging of primary lung cancer. Am Rev Respir Dis 1983;127(5):659-64.

19) Riquet M, Manac’h D, Le Pimpec-Barthes F, Dujon A, Chehab A. Prognostic significance of surgicalpathologic N1 disease in non-small cell carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 1999;67(6):1572-6.

20) Izbicki JR, Passlick B, Pantel K, Pichlmeier U, Hosch SB, Karg O, et al. Effectiveness of radical systematic mediastinal lymphadenectomy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of a prospective randomized trial. Ann Surg 1998;227(1):138-44.

21) Sugi K, Nawata K, Fujita N, Ueda K, Tanaka T, Matsuoka T, et al. Systematic lymph node dissection for clinically diagnosed peripheral non-small-cell lung cancer less than 2 cm in diameter. World J Surg 1998;22(3):290-5.

22) Should subcarinal lymph nodes be routinely examined in patients with non-small cell lung cancer? The Lung Cancer Study Group. J Thorac Cardiovasc Surg 1988;95(5):883-7.

23) Yano T, Fukuyama Y, Yokoyama H, Kuninaka S, Terazaki Y, Uehara T, et al. Long-term survivors with pN2 non-small cell lung cancer after a complete resection with a systematic mediastinal node dissection. Eur J Cardiothorac Surg 1998;14(2):152-5.

24) Yano T, Yokoyama H, Inoue T, Asoh H, Tayama K, Ichinose Y. Surgical results and prognostic factors of pathologic N1 disease in non-small-cell carcinoma of the lung. Significance of N1 level: lobar or hilar nodes. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107(6):1398-402.

25) Wu Y, Huang ZF, Wang SY, Yang XN, Ou W. A randomized trial of systematic nodal dissection in resectable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2002;36(1):1-6.

26) Osaki T, Nagashima A, Yoshimatsu T, Tashima Y, Yasumoto K. Survival and characteristics of lymph node involvement in patients with N1 non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2004;43(2):151-7.

27) Okada M, Sakamoto T, Yuki T, Mimura T, Nitanda H, Miyoshi K, et al. Border between N1 and N2 stations in lung carcinoma: lessons from lymph node metastatic patterns of lower lobe tumors. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129(4):825-30.

28) Prenzel KL, Mönig SP, Sinning JM, Baldus SE, Gutschow CA, Grass G, et al. Role of skip metastasis to mediastinal lymph nodes in non-small cell lung cancer. J Surg Oncol 2003;82(4):256-60.

29) Sayar A, Turna A, Kiliçgün A, Solak O, Urer N, Gürses A. Prognostic significance of surgical-pathologic multiple-station N1 disease in non-small cell carcinoma of the lung. Eur J Cardiothorac Surg 2004;25(3):434-8.

30) Marra A, Hillejan L, Zaboura G, Fujimoto T, Greschuchna D, Stamatis G. Pathologic N1 nonsmall cell lung cancer: correlation between pattern of lymphatic spread and prognosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125(3):543-53.

31) Bradley JD, Paulus R, Graham MV, Ettinger DS, Johnstone DW, Pilepich MV, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in resected stage II and IIIA non-small-cell lung cancer: promising long-term results of the Radiation Therapy Oncology Group-RTOG 9705. J Clin Oncol 2005;23(15):3480-7.

32) Ademuyiwa FO, Johnson CS, White AS, Breen TE, Harvey J, Neubauer M, et al. Prognostic factors in stage III non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2007;8(8):478-82.

33) Vaupel P, Thews O, Hoeckel M. Treatment resistance of solid tumors: role of hypoxia and anemia. Med Oncol 2001;18(4):243-59.

34) Rades D, Setter C, Schild SE, Dunst J. Effect of smoking during radiotherapy, respiratory insufficiency, and hemoglobin levels on outcome in patients irradiated for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(4):1134-42.

35) Kelsey CR, Light KL, Marks LB. Patterns of failure after resection of non-small-cell lung cancer: implications for postoperative radiation therapy volumes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(4):1097-105.

36) Dautzenberg B, Arriagada R, Chammard AB, Jarema A, Mezzetti M, Mattson K, et al. A controlled study of postoperative radiotherapy for patients with completely resected nonsmall cell lung carcinoma. Groupe d\'Etude et de Traitement des Cancers Bronchiques. Cancer 1999;86(2):265-73.

37) Trodella L, Granone P, Valente S, Valentini V, Balducci M, Mantini G, et al. Adjuvant radiotherapy in non-small cell lung cancer with pathological stage I: definitive results of a phase III randomized trial. Radiother Oncol 2002;62(1):11-9.

38) Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J; International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatinbased adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350(4):351-60.

39) Douillard JY, Rosell R, De Lena M, Carpagnano F, Ramlau R, Gonzáles-Larriba JL, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA nonsmall-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7(9):719-27.

40) http://www.nccn.org.