TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

AMAÇ
Çalışmamızda küratif cerrahi sonrası lenf nodu metastazı olmayan mide kanserli hastalarda genel sağkalım (GSK) ve hastalıksız sağkalım (HSK) ile ilişkili prognostik faktörler araştırıldı.

GEREÇ VE YÖNTEM
2003-2010 yılları arasında küratif gastrektomi uygulanmış 113 lenf nodu negatif mide kanserli olgu geriye dönük olarak araştırıldı.

BULGULAR
Tek değişkenli analizde GSK üzerine etkili prognostik faktörler olarak pT evresi (p<0.001), klinik evre (p<0.001), kan damarı invazyonu (p=0.033) ve nüks varlığı (p<0.001) bulunurken, pT evresi (p=0.004), klinik evre (p=0.001), kan damarı (p=0.016) ve lenf damarı invazyonu (p=0.031) varlığı HSK üzerine etkili prognostik göstergeler olarak saptandı. GSK için çok değişkenli analiz sonuçları, pT evresi, klinik evre, histolojik grade ve nüks varlığını bağımsız prognostik faktörler olduğunu gösterdi. Bunun yanında, çok değişkenli analiz HSK için uygulandığında, cerrahi tipi, tümör çapı, pT evresi ile klinik evre bağımsız prognostik göstergeler olarak bulundu.

SONUÇ
Lenf nodu negatif mide kanserli hastalar, lenf nodu metastazı olan hastalara göre daha yüksek kür şansı ve daha iyi sağkalım sonuçlarına sahiptir.

Summary

Introduction

Mide kanseri görülme sıklığı son yıllarda azalmasına rağmen, halen dünyada kansere bağlı en sık ölüm nedenlerinden birisidir.[1] Beş yıllık genel sağkalım oranları, erken tanı, radikal lenf nodu diseksiyonu ve bazı gelişmiş tedavi yaklaşımları sayesinde artmış olmasına rağmen, mide kanserli hastaların prognozu hala kötüdür.[1-3] Tümörün cerrahi olarak tam rezeksiyonu günümüzde mevcut küratif tedavi şeklidir. Tam olarak rezeke edilmiş mide kanserinde gastrik duvar invazyon derinliği ve lenf nodu metastaz durumu en önemli prognostik faktörler olarak kabul edilmiştir.[4-6] Bununla birlikte, benzer klinikopatolojik özelliklere sahip hastaların heterojen sağkalım oranlarına sahip oldukları bildirilmiştir.[7,8] Bu nedenle yeni prognostik faktörlerin ortaya konmasının farklı mide kanseri hasta gruplarında nüks riskini saptamada yararlı olabileceği düşünülmüştür. Böylece daha ileride adjuvan ve neoadjuvan tedavi adayı hastaların tespit edilmesi de mümkün olabilecektir.

Çeşitli çalışmalarda, lenf nodu negatif mide kanserli hastalarda bağımsız prognostik faktörler az sayıdaki hasta gruplarında araştırılmıştır.[9-11] Son dönemde Kim ve arkadaşlarının[12] yaptıkları çalışmada, 1524 lenf nodu negatif mide kanserli hasta incelenmiş ve lenf nodu pozitif hastalarla karşılaştırıldığında, tümör çapı, seroza invazyonu ve nüks varlığı sağkalım üzerine etkili bağımsız prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Diğer taraftan Deng ve arkadaşları[13] da 112 lenf nodu negatif mide kanserli hastada, cinsiyeti, operasyon tipi ve seroza invazyonu varlığını bağımsız prognostik göstergeler olarak saptamışlardır.

Bu çalışmada, Ağustos 2003-Ocak 2010 tarihleri arasında üç merkezde küratif cerrahi ve lenf nodu diseksiyonu uygulanıp, sonrasında takip ve tedavi edilen, lenf nodu metastazı olmayan mide kanserli olgularda genel sağkalım (GSK) ve hastalıksız sağkalım (HSK) üzerine etkili prognostik faktörler araştırıldı ve yeni literatür verileri ile karşılaştırılarak tartışıldı.

Introduction

Methods

Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Kliniklerinde Ağustos 2003-Ocak 2010 tarihleri arasında küratif cerrahi uygulanıp takip ve tedavi edilen 113 lenf nodu negatif mide kanserli olgu geriye dönük olarak değerlendirildi. Hastalarda klinikopatolojik bulgular Japanese Classification of Gastric Carcinoma’ya (JCGC)[14] göre belirlenirken, evreleme için AJCC TNM 2002 evreleme sistemi[15] kullanıldı.

Yaş, cinsiyet, cerrahi tipi, tümör lokalizasyonu, histopatoloji, tümör çapı, invazyon derinliği, histolojik grade, klinik evre, lenfatik, vasküler ve perinöral invazyon durumu, cerrahi sınır, adjuvan kemoterapi ve radyoterapi durumu, tedaviye cevap ve nüks durumları ile sağkalım verileri hastalardan onay alındıktan sonra, hasta dosyalarından elde edildi. Çalışmaya yalnızca, histolojik olarak doğrulanmış R0 gastrektomili, nod-negatif, UICC/AJCC’ye göre en az 15 lenf bezi disseke edilmiş ve postoperatif yaşam beklentisi üç aydan fazla olan hastalar dahil edildi. Tanı anında lenf nodu pozitif, uzak organ metaztazı olan hastalar ile <15 lenf nodu rezeke edilmiş hastalar çalışmaya alınmadı.

Toplam 36 hasta (%31.8, 33’ü pT3 ve 3’ü pT4) cerrahiden 4-6 hafta sonrasında başlamak üzere, adjuvan kemoradyoterapi (KTRT) ile tedavi edildi. Postoperatif 1 kür 5-fluorourasil (5-FU) 425 mg/ m²/gün ve lökovorin (LV) 20 mg/m²/gün, 5 gün boyunca, sonrasında radyoterapi uygulandı. Radyoterapinin ilk 4 günü ve son 3 günü 5-FU 400 mg/ m²/gün ve LV 20 mg/m²/gün eş zamanlı uygulandı. Radyoterapi tamamlandıktan 4 hafta sonra kemoterapi 28 günde bir, 2 kür daha radyoterapi öncesi uygulanan dozda ve sürede verilerek toplam 5 küre tamamlandı. Radyoterapi uygulaması da günlük 180 cGy fraksiyonlarla, haftada 5 fraksiyon olmak üzere 45 Gy şeklinde uygulandı. Üç pT3 tümörlü hastaya, hastanın kabul etmemesi ve kötü performans durumu nedeniyle adjuvan KTRT uygulanamadı. Diğer taraftan, 74 pT1 ve pT2 mide kanserli hastaya lenf nodu negatif olduklarından adjuvan KTRT verilmedi.

İstatistiksel Analiz
Tüm istatistiksel analizler SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) yazılımı kullanılarak yapıldı. Sağkalım analizleri Kaplan-Meier yöntemi ile hesaplandı. HSK ameliyat tarihinden hastalık progresyonu veya nüksüne kadar olan, veyahut da ölüm ya da takipden çıkılan tarihe kadar geçen süre olarak tanımlandı. GSK ise, tanı tarihinden ölüme ya da takipten çıkılan tarihe kadar geçen süre olarak kabul edildi. HSK ve GS üzerine etkili prognostik faktörler tek değişkenli analizle logrank testi kullanılarak değerlendirildi. Ayrıca, sağkalım üzerine etkili bağımsız prognostik faktörler, çok değişkenli analizle Cox proportional hazards model kullanılarak belirlendi. İstatiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi.

Methods

Results

Çalışmaya dahil edilen 113 hastanın 70’i erkek (%62), 43’ü (%38) kadın olup ortanca yaş 58 idi (dağılım 26-82). Hastaların çoğunluğu (65 hasta, %57.5) 60 yaş ya da altındaydı. On üç hastaya proksimal subtotal gastrektomi (%11.5), 52 hastaya (%46) distal subtotal gastrektomi uygulanırken, 48 hastaya ise total gastektomi uygulanmıştı. Diğer taraftan, D2 lenf nodu diseksiyonu yanlız 37 olguya (%38) yapılırken, 76 hastaya (%62) D1 lenf nodu rezeksiyonu yapılmıştı. Ortanca rezeke edilen lenf nodu sayısı 16 (dağılım, 15-73) idi. AJCC 2002 evreleme sistemine göre tanı anında olguların %63.7’si evre I, %31.9’si evre II ve %4.4’ü evre III olarak evrelendirildi. Olguların çoğunluğu pT2 (%56.6) ve pT3 (%31.9) tümöre sahipken, %74.3 hastada tümor çapı <6 cm idi. Bununla beraber, olgularda en sık tumor yerleşim yeri 53 olguyla (%46.9) alt 1/3 olup, diğer yerleşim yerleri 39 (%34.5) orta 1/3, 20 (%17.7) üst 1/3 şeklinde idi. Bir hastada ise, diffüz tutulum mevcuttu. Histolojik olarak ise, hastaların %81.4’ü adenokarsinom özelliğine sahipti. Tablo 1’de hastaların klinikopatolojik özellikleri gösterilmiştir.

Tablo 1: Hastaların klinikopatolojik özellikle

Ortanca 22.7 aylık takip süresinde (dağılım, 6.5-158), 3 yıllık GSK ve HSK oranları sırasıyla %79.5 ve %74.1 şeklindeydi (Şekil 1 ve Şekil 2). Tek değişkenli analizde GSK üzerine etkili prognostik faktörler olarak pT evresi (p<0.001), klinik evre (p<0.001), kan damarı invazyonu (p=0.033) ve nüks varlığı (p<0.001) bulunurken, pT evresi (p=0.004), klinik evre (p=0.001), kan damarı (p=0.016) ve lenf damarı invazyonu (p=0.031) varlığı, HSK üzerine etkili prognostik göstergeler olarak saptandı. Tablo 2’de GSK ve HSK için tek değişkenli analiz sonuçları özetlenmiştir.

Şekil 1: Lenf nodu negatif mide kanserli hastalarda genel sağkalım eğrisi.

Şekil 2: Hastalıksız sağkalım eğrisi.

Tablo 2: Genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım için tek değişkenli analiz sonuçları

GSK üzerine bağımsız prognostik faktörleri belirlemek için çok değişkenli analiz yapıldığında, pT evresi, klinik evre, histolojik grade ve nüks varlığı bağımsız prognostik faktörler olarak saptandı. Bunun yanında, çok değişkenli analiz HSK için uygulandığında, cerrahi tipi, tümör çapı, pT evresi ile klinik evre bağımsız prognostik göstergeler olarak bulundu (Tablo 3).

Tablo 3: Genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım için çok değişkenli analiz sonuçları

Results

Discussion

Lenf nodu metastazının küratif cerrahi uygulanan mide kanserli hastalarda sağkalım üzerine etkili en önemli prognostik faktörlerden bir tanesi olduğu bilinmektedir. Bunun yanında, lenf nodu negatif hastalar pozitif olan hastalara göre daha iyi prognoza sahip olmalarına rağmen, bazı nod negatif mide kanserli hastalarda nüks gelişmekte ve sağkalım azalmaktadır.[4-6] Bu nedenle, lenf nodu metastazı olmayan mide kanserli hastalarda sağkalım üzerine olumsuz etkili faktörlerin saptanması, cerrahi sonrası uygun adjuvan tedavilerin belirlenmesi için önem kazanmaktadır. Bazı araştırmacılar, hasta yaşı, tümör çapı ve pT evresini lenf nodu negatif hastalar için bağımsız prognostik faktörler olarak bildirmişlerdir.[9,16,17]

Çalışmamızda, pT ve klinik evresi ileri ve kan damar invazyonlu nod negatif mide kanserli hastalarda hem GSK hem de HSK daha kötü olarak bulundu. Ayrıca, nüks gelişmeyen hastalarda GSK, nüks gelişen hastalara göre, lenf damar invazyonu olmayan hastalarda da HSK, olanlara göre istatistiksel olarak daha iyiydi. Çok değişkenli analizde ise, GSK için, pT evresi, klinik evre, histolojik grade ve nüks varlığı bağımsız prognostik faktörler olarak bulunurken, cerrahi tipi, tümör çapı, pT evresi ile klinik evre HSK için bağımsız prognostik göstergeler olarak saptandı. Böylece mevcut çalışma bulgularımız literatürle uyumluydu.

Baba ve arkadaşları,[16] hasta yaşını lenf nodu negatif mide kanserli hastalar için önemli prognostik faktör olarak bulmuşlardır. Sonuçta, yaşlı hastalar zayıf immünite, malnütrisyon ve saptanamayan mikrometastazlar nedeniyle daha kısa sağkalıma sahipti. Diğer bir çalışmada da, hasta yaşı nod negatif mide kanserli hastalar için en önemli ikinci prognostik faktör olarak gösterilmiştir.[17] Ancak yaş ile sağkalımın ilişkili olmadığını gösteren veriler de bildirilmiştir.[18] Bizim çalışmamızda ise gerek GSK gerekse HSK ile hasta yaşı arasında bir ilişki gösterilemedi.

Lenf nodu metastazı yanında invazyon derinliğinin de (pT evresi) mide kanserli hastalarda önemli prognostik faktör olduğu bildirilmiştir.[4-6] Kim ve arkadaşları,[12] 1524 lenf nodu negatif mide kanserli hastayı, 1324 nod pozitif hasta ile karşılaştırmışlar ve tümör çapını, seroza invazyonunu ve nüks varlığını GSK ile ilişkili bağımsız prognostik faktörler olarak bulmuşlardır. Benzer şekilde, 112 lenf nodu metastazı olmayan mide kanserli hastada yapılan çalışmada da, cinsiyet, operasyon tipi ve seroza invazyonu varlığı bağımsız prognostik göstergeler olarak saptanmıştır.[13] Bizim çalışmamızda da literatürle benzer şekilde pT evresi hem GSK hem de HSK için, cerrahi tipi ve tümör çapı yalnızca HSK için ve nüks GSK için bağımsız prognostik göstergeler olarak bulundu. Yaş ve cinsiyet ile sağkalım arasında ilişki gösterilemedi. Bunun muhtemel nedeni çalışmamızın düşük hasta sayısı içermesi ile ilişkili olabilir.

Son dönemde, Saito ve arkadaşlarının,[19] 277 lenf nodu negatif hastayı analiz ettikleri çalışmada, tümör çapı, histoloji ve invazyon derinliği (pT evresi) bağımsız prognostik faktörler olarak gösterilmiştir. Sonuçta yazarlar, 7 cm ve daha büyük çaplı, kötü diferansiye ve serozal invazyonlu nod negatif tümörlerde sağkalımın daha kötü olduğunu bildirmişlerdir. Lee ve arkadaşları[20] ise 384 nod negatif mide kanserli hastayı, 305 nod pozitif hasta ile karşılaştırmışlar ve nod negatif hastalar için, lenfovasküler invazyon ve invazyon derinliğinin sağkalım üzerine etkili bağımsız prognostik faktörler olduğunu saptamışlardır. Bizim çalışmamızda ise, tek değişkenli analizde, kan damar invazyonu GSK ve HSK için, lenf damar invazyonu ise yalnızca HSK için prognostik faktörler olarak bulunmasına rağmen, çok değişkenli analizde prognostik önemleri gösterilemedi.

Lenf nodu metastazı olmayan mide tümörleri, sıklıkla distal 1/3 mide bölgesine yerleşik, muskularis propriaya sınırlı ve iyi diferansiye olma eğilimindedir. Bunun yanında klinikopatolojik özellikleri ve prognozu da erken evre mide kanseri ile benzerdir.[21] Çalışmamızda da, olguların çoğu alt 1/3 distal midede yerleşikti ve pT2 tümörlüydü. Ancak, hastaların yarısından çoğu orta derecede diferansiye tümöre sahipti. Diğer taraftan, tekdeğişkenli ve çok değişkenli analizde sağkalım için, tümör lokalizasyonunun bağımsız prognostik önemi gösterilememesine rağmen, tümör grade’i GSK için, pT evresi ise, hem GSK hem de HSK için bağımsız prognostik faktörler olarak bulundu.

Küratif gastrektomi lokal mide kanseri için tek küratif tedavi seçeneğidir. Adachi ve arkadaşları,[17] lenf nodu negatif mide kanserli hastalarda, genişletilmiş lenf nodu diseksiyonunun sağkalımı etkilemediği sonucunun ortaya konmasının mantıklı bir yaklaşım olmadığınını bildirmişler ve nod negatif mide kanserli hastalarda D2 lenf nodu diseksiyonun küratif cerrahide önerilmesi gerektiğini vurgulamışlardır. Bunun yanında, diğer bir çalışmada da D2 lenf nodu diseksiyonunun nod negatif mide kanserli hastalarda sağkalımı etkilediği gösterilmiştir.[21] Çalışmamızda ise, yalnız hastaların %38’ine D2 lenf nodu diseksiyonu yapılmıştı. Bu durum üç farklı merkezde ve farklı cerrahlar tarafından cerrahilerin yapılmasına bağlanabilir. Ancak, D1 ve D2 lenf nodu diseksiyonlu hastaların sağkalımları benzer bulundu ve D2 lenf nodu diseksiyonunun prognostik önemi gösterilemedi.

Çalışmamızın en önemli sınırlayıcı özellikleri olarak, geriye dönük bir çalışma olması, kısa takip süresi ve küçük hasta grubu içermesi sıralanabilir. Bununla birlikte, önemli bir sağlık problemi olan mide kanseri için, günlük onkoloji pratiğinde tedavi kararlarında önemli bir yeri olan, lenf nodu metastazı olmayan olguları içermesi ve üç farklı merkezden verilerin toplanması nedeniyle literatüre katkı sağlayacağı inancındayız.

Sonuç olarak, bulgularımız lenf nodu metaztazı olmayan, küratif cerrahi uygulanmış mide kanserli hastalarda, pT evresi, klinik evre, tümör grade’i ve nüks varlığının GSK üzerine etkili prognostik faktörler olduğunu göstermektedir. Diğer taraftan, çalışmamızda HSK için ise, pT ve klinik evre yanında cerrahi tipi ve tümör çapının bağımsız prognostik birer gösterge olduğu bulunmuştur. Sonuçlarımızın, ileride yapılacak prospektif, büyük olgu sayısı içeren, lenf nodu pozitif hastalarla karşılaştımalı çalışmalarla doğrulanmasına ihtiyaç vardır.

Discussion