TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

Erken evre malign melanomlu hastalarda adjuvan tedavi verilmeden cerrahi sonrası kür sağlanabilmektedir. Metastatik melanomda prognoz hala kötüdür. Tedavi seçenekleri sınırlıdır. Tanı anında lenf nodu tutulumu ve Breslow tümör kalınlığı en önemli prognostik faktörlerdir. Metastatik melanomlu hastaların kötü prognoza sahip olmaları, cerrahi sonrası adjuvan tedavi yaklaşımları konusunda yoğun çalışmalara neden olmuştur. Yüksek riskli lenf nodu tutulumu olmayan ve olan hastalar cerrahi sonrası adjuvan tedavi adayıdırlar. Yüksek riskli melanom hastalarında adjuvan tedavi yöntemleri yoğun olarak araştırılmaktadır. Adjuvan melanom çalışmalarına evre III (lokoregional metastaz) veya evre II (Breslow kalınlığı >1.5 mm) olan hastalar dahil edilmektedir. Bu derlemede, adjuvan tedavinin rasyoneli özetlenmektedir, adjuvan tedavide intereferon (yüksek-orta-düşük doz), interlökin, kemoterapi, aşılar, koloni stimüle edici faktörler ve kombinasyon tedavilerinin (biyokemoterapi, kombine immünoterapi, immünokemoterapi) rolü tartışılmaktadır.

Summary

Introduction

Melanom insidansı dünya çapında artmaktadır.[1] Kadınlara altıncı, erkeklerde 5. sıklıkta görülen malignitedir.[2] Ülkemizde melanom insidansı konusunda yapılan bir çalışmada 5-7 yıllık sürede 2-6 yeni melanom olgusu bildirilmiştir.[3] Ülkemizde yapılan bir çalışmada tüm deri kanserleri içinde malign melanom görülme oranı %7 olup, hastaların çoğunluğu 70 yaş ve üzerindedir.[4] Diğer ülkelere göre insidansın düşük olması cilt rengi, ülkemizde beklenen yaşam süresinin kısa olması, hastaların tanı konulmadan kaybedilmesi ve sosyoekonomik faktörlerle açıklanabilir.[3] Görülme yaşı median 45-55 olup risk faktörleri aile öyküsü, pigmente cilt lezyonları, genetik mutasyonlar, multipl atipik displastik nevuslar, açık ten rengi, güneş ışığı maruziyeti olarak sıralanabilir.[5] Erken tanı ve özellikle erken dönemde yeterli cerrahi eksizyon melanomda en önemli yaklaşımdır.[6] Melanom tanıdan yıllar sonra metastaz yapma yeteneğine sahip bir tümördür.[7] Hastaların %90'ı primer melanom evresinde yakalanır, en önemli prognostik faktör Breslow tümör kalınlığıdır.[5] Tümör invazyon derinliği 0.5 mm altında ise 5 yıllık sağkalım %99, üç mm üzerinde ise %30 olarak belirtilmektedir. Rejyonel lenf nodu tutulumu nüks riskini artıran en önemli faktörlerden biridir.[8] Beş yıllık sağ kalım, lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda %75 iken, 1-3 lenf nodu tutulumunda %50, 4'den fazla nod tutulumunda ise %25'e kadar düşmektedir.

Çalışmaların çoğunda yüksek risk aşağıdakilerden biri olarak tanımlanır:[8]

• Primer melanom: Kalınlık 4 mm ve üstü veya Clark seviye V invazyon.
• Primer melanom: İn-transit metastaz.
• Primer melanom: Klinik olarak ya da elektif lenf nodu diseksiyonu sonrası saptanan bölgesel lenf nodu metastazı.
• Bölgesel lenf nodu nüksü.
• Bilinen primer melanom yokluğunda eksize edilen tutulmuş lenf nodları.

İzole primer melanomda 5 yıllık sağkalım (Breslow >4 mm) cerrahi eksizyon sonrası %50 iken, lenf nodu tutulumu varsa %30'dur.[9] Nüks ya da metastatik hastalıkta bu oran %5'in altında olup median sağkalım 6-9 aydır.[10]

Melanomun kötü prognozu, cerrahi sonrası adjuvan tedavi yaklaşımları konusunda yoğun çalışmalara neden olmuştur. Adjuvan tedavi gelecekteki relapslara yol açan mikrometastatik hastalığın eradikasyonu hipotezine dayanır.[11] Yüksek riskli primer tümör veya lenf nodu metastazı olan melanomlar cerrahi eksizyon sonrası adjuvan tedavi adayıdır.

Kemoterapötiklere relatif direnç nedeniyle melanom tedavisinde immünoterapinin rolü araştırılmaktadır.[8] Sitokinler (interferon, interlökin) ile biyoimmunoterapi yaklaşımları gündemdedir.

İnterferon Alfa
İnterferon alfa (IFN-α) 165 aminoasitten oluşan glukoz içermeyen bir proteindir. Lökositlerden köken alır.

IFN-α etkileri aşağıda özetlenmiştir:

• Tümör hücre yüzeyindeki MHC I-II ekspresyonunu artırır.
• Tümör ve efektör hücre yüzeyindeki adezyon moleküllerini artırır.
• Diferansiyasyonu ilerletir, lenfoid hücrelerin proliferasyonunu etkiler: in vitro aktive lenfositlerin proliferasyonunu inhibe eder, in vivo NK hücrelerin sayısını artırır.
• Lenfoid hücrelerin çeşitli fonksiyonlarını (sitokin üretimi, sitotoksisite) artırır.
• Efektör hücreleri (sitotoksik makrofajlar, NK hücreler, LAK hücreler, sitotoksik T lenfositler) aktive eder.
• Konak efektör hücre fonksiyonunu düzenler.
• Apotozisi indükler.
• Anjiogenezisi inhibe eder.

Efektif sistemik adjuvan tedavi yokluğu ve metastatik aşamada %10-20 objektif yanıt oranı (ORR) elde edilmesi yüksek doz interferon (YDIFN) tedavisinin adjuvan kullanımına yol açmıştır.[12] Adjuvan tedavi çalışmalarına genellikle evre III (lokoregional hastalık) veya evre II (tümör kalınlığı 1,5 mm üzerinde) olan hastalar alınmaktadır.[5,8] Metastatik melanomda interferon alfanın antitümör etkinliği gösterilmiştir, yanıt oranları %15-20 olarak bildirilmiştir.[13]

Malign melanomda adjuvan interferon kullanımı ile ilgili çalışmaların sonuçları Tablo 1'de özetlenmiştir. YDIFN tedavisinin faydasını gösteren ilk çalışma 1996 yılında yayınlanan EST 1684 çalışmasıdır.[13] Bu çalışmaya yüksek riskli evre IIBIII ve bölgesel lenf nodu nüksü olan malign melanom hastaları alınmış, bir kola YDIFN tedavisi maksimum tolere edilebilen dozda (20 mÜ/m²/gün İV 1 ay, ardından 48 hafta süreyle 10 mÜ/m² haftada 3 gün SC) uygulanmış, bir kola ise cerrahi rezeksiyon sonrası tedavi verilmemiştir. Sonuç olarak yüksek riskli rezeke edilmiş malign melanomda HDIFN tedavisinin relapssız sağkalım (RFS) (1'e karşılık 1.7 yıl) ve toplam sağkalım (OS) (2.8'e karşılık 3.8 yıl) üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir. IFNα-2b maksimum tolere edilen dozda verildiğinde operasyon sonrası nüks oranını, özellikle tedavi döneminde belirgin olarak azaltır. IFN tedavisi OS ve hastalıksız sağ kalım (DFS) üzerinde evre ve randomizasyona kadar geçen süreden sonra, bağımsız bir belirleyici faktördür. Tedavi toksik olmakla beraber hastaların çoğunluğu tarafından iyi tolere edildiği gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlanmasının ardından, bu grup hastalarda YDIFN tedavisi FDA onayı almıştır. Ancak ABD tarafından kabul görmesine rağmen pek çok Avrupa ülkesinde düşük dozda ve daha uzun süreli IFN tedavileri uygulanmakta, hatta bazı ülkelerde yalnızca gözlem ile yetinilmektedir. Bunun nedeni; yapılan diğer çalışmalarda tatminkâr bir sonuç elde edilememesi ve artan toksisite oranlarıdır.

Tablo 1: Malign melanomda adjuvan IFN ve IL-2 çalışmaları

Bu çalışmayı takiben yüksek riskli melanomda YDIFN 1 yıl, düşük doz IFN (DDIFN) 2 yıl ve gözlem kollarını karşılaştıran E1690 intergrup çalışması yapılmıştır.[14] Evre IIB-III melanomu olan 674 hasta çalışmaya alınmıştır. Hastaların %75'i nod pozitif (%50 nodal rekürrens) olup E1684 çalışmasından farklı olarak, nod diseksiyon durumuna bakılmaksızın derin primer tümörü olan hastalar (%25 T4) çalışmaya dahil edilmiştir. Yüksek doz IFN kolunun, düşük doz IFN ve gözlem koluna göre RFS avantajı saptanmıştır. Anlamlı OS farkı bildirilmemiştir. E1684 çalışması ile karşılaştırıldığında YDIFN kolunda RFS oranında %21, OS oranında %23 iyileşme görülmüş, gözlem kolunda E1684'e göre RFS ve OS 2 kat daha üstün bulunmuştur. Bu faklılık çalışmaya alınan hasta gruplarındaki farka dayandırılmıştır. E1684 çalışmasına göre bu çalışmada daha az N1, daha az nodal rekürrens ve daha fazla T4 hasta alınmış, daha iyi cerrahi teknikler ve kurtarma tedavileri nedeniyle sağkalım oranları genel olarak daha iyi olmuştur.

YDIFN tedavisi relapssız sağkalıma faydası gösterilmiştir ancak, toplam sağkalıma etkisi net değildir. Tedavi toksisitesi de göz önüne alındığında düşük doz ve uzun süreli IFN kullanımının adjuvan tedavide yerini inceleyen çalışmalar yapılmıştır. Pehamberger ve ark.[15] tarafından 311 evre II (Breslow 1.5 mm ve üzeri) melanomlu hasta, cerrahi rezeksiyon sonrası, gözlem ve DDIFN (3 hafta 3 mÜ/gün subkutan indüksiyon, takiben 1 yıl haftada 3 gün 3 mÜ/gün subkutan idame) kollarına randomize edilmiştir. Sonuçta adjuvan DDIFN tedavisinin hastalıksız sağkalımı uzattığı bildirilmiştir. Alt grup analizlerinde Breslow tümör kalınlığının tedavi sonucuna etkisinin olmadığı saptanmıştır. “French Cooperative Group on Melanoma” tarafından, klinik olarak lenf nodu saptanmayan, Breslow en az 3 mm olan 499 melanomlu hasta üzerinde, randomize kontrollü bir çalışma yapılmıştır.[16] Cerrahi eksizyon sonrası bir gruba DDIFN'a (haftada 3 gün, 3 mÜ/gün, 18 ay) karşın bir gruba tedavi verilmemiştir. Beş yıllık izlem sonunda RFS, tedavi kolunda anlamlı olarak daha uzun bulunmuşken, OS üzerinde de daha olumlu etkileri olduğu gözlenmiştir. Hastalar tedaviyi iyi tolere etmiş, sonuçta bu tedavinin klinik olarak lenf nodu saptanmadan önce etkili olduğu bildirilmiştir. Cascinelli ve ark.[17] tarafından yapılan randomize çalışmada ise, lenf nodu tutulumu olan (evre III) 444 hasta çalışmaya dahil edilmiş, cerrahi sonrası (lenf nodu eksizyonu) bir kola haftada 3 gün, 3 mÜ/gün IFN, 3 yıl süreyle uygulanmış, diğer kol tedavisiz takip edilmiştir. Hastaların tedaviyi iyi tolere ettiği gözlenmiş ancak analizler sonucu istatistiksel olarak anlamlı bir sağ kalım farkı saptanmamıştır. Hancock ve ark.[18] tarafından yapılan AIM HIGH çalışmasında, Breslow tümör kalınlığı en az 4 mm olan, primer malign melenomlu ve/veya lokal-bölgesel nüks olan melanomlu 674 hasta çalışmaya alınmıştır. Cerrahi sonrası bir kola 2 yıl ya da nükse kadar DDIFN (haftada 3 gün 3 mÜ/gün) uygulanmış, bir kol tedavisiz takip edilmiştir. Sonuç olarak, 5 yıllık OS ve RFS %44 ve %36 olarak bildirilmiş, ancak düşük doz uzun dönem IFN tedavisinin OS ve RFS katkısı olmadığı sonucuna varılmıştır. Erkek cinsiyet ve lenf nodu tutulumunun OS üzerinde olumsuz etkili olduğu, alt grup analizleri sonucunda IFN tedavisinden daha fazla fayda gören grup olmadığı, tedavi esnasında orta dereceli toksisite nedeniyle %15 hastanın tedaviyi kestiği bildirilmiştir. “Scottish Melanoma Group” tarafından yapılan daha küçük çaplı bir çalışmada Breslow en az 3 mm olan, lenf nodu negatif hastalarda adjuvan 6 ay DDIFN tedavisinin 6 yıllık takip sonucunda RFS ve OS farkı gösterilememiştir.[19]

Yüksek doz IFN tedavisin adjuvan kullanımı ile OS faydası gösterilememesi ve yüksek toksisite oranları, düşük doz IFN tedavisinin daha tolere edilebilir ancak etkinliğinin düşük olması nedeniyle, ara doz IFN ile çalışmalar yapılmıştır. EORTC 18952 çalışmasında evre IIB (4 mm ve üzeri)/III (lenf nodu pozitif) melanomlu 1388 hasta cerrahi sonrası üç kola randomize edilmiştir.[20] Bir gruba toplam 13 ay (4 hafta, haftada 5 gün, 10 mÜ takiben, 1 yıl haftada 3 kez, 10 mÜ), ikinci gruba 25 ay (2 yıl haftada 3 gün 5 mÜ) IFN uygulanmış, bir de tedavisiz takip grubu oluşturulmuştur. Median takip süresi 4.6 yıl olup, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı uzak metastazsız ve toplam sağkalım farkı gösterilememiştir. Tedavi kabul edilebilir toksisiteye sahip bulunmuş, ancak hastaların %18'i toksisite nedeniyle tedaviyi kesmiştir.

Evre III melanomda cerrahi sonrası standart yüksek doz IFN tedavisi ile aralıklı yüksek doz IFN (3 siklus IFNa2b 20 MU/m² iv, haftada 5 gün 4 hafta süreyle, her 4 ayda bir) tedavisini karşılaştıran faz III çalışmada, aralıklı tedavinin stardart tedaviyle benzer etkinliğe sahip ve daha az toksik olduğu bildirilmiştir.[21]

İnterferon alfanın pegilasyonu, ilacın farmakokinetik özellikleri ve etkinliğini artırmaktadır. Hayvan deneylerinde interferon alfaya göre daha az doz uygulanmasına rağmen, anti-anjiyojenik etkileri gösterilmiştir.[22] İnterferon alfanın melanomlu hastalarda etkinliğinin tedavi süresi ve doza bağlı olması nedeniyle, pegile interferonun daha uzun süreli kullanımının etkinlik ve tolerabilitesi araştırılmıştır. Rezeke edilmiş evre III malign melanomlu hastalar gözlem (n=629) ve pegylated interferon alfa-2b (n=627) 6 mikrogram/kg, (haftada bir, 8 hafta (indüksiyon) ardından 3 mikrogram/ kg, haftada bir, 5 yıl süre ile (idame) kollarına randomize edilmişlerdir.[23] Median tedavi süresi IFN kolunda 12 ay olup, median 3.8 yıllık gözlem sonrası 4 yıllık relapssız sağkalım oranı interferon kolunda %45.6, gözlem kolunda %38.9'dur. İnterferon kolunda anlamlı uzamış bir RFS üstünlüğü saptanmıştır. Ancak, toplam sağkalım farkı istatistiksel olarak anlamlı değildir. Grade 3 advers olay IFN kolunda %40, gözlem kolunda %10, grade 4 advers olay IFN kolunda %5, gözlem kolunda %2 olup, %31 hastada toksisite nedeniyle tedavi kesilmiştir. IFN kolunda en çok görülen grade 3-4 yan etkiler halsizlik (%16), hepatotoksisite (%11), depresyon (%39.6) olarak bildirilmiştir. “The European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 anketi” ile yaşam kalitesi (Health-Related Quality of Life: HRQOL) değerlendirilmiş ve 3 aylık ve 2 yıllık tedavi sonunda IFN kolunda anlamlı HRQOL düşüşü saptanmıştır.[24]

İnterferon tedavisine bağlı gelişen toksik etkiler aşağıda özetlenmiştir:

• Grip benzeri ve konstitüsyonel semptomlar
• Halsizlik
• Ateş
• Miyalji
• Baş ağrısı
• Bulantı kusma
• Anoreksi, kilo kaybı
• Nöropsikiatrik toksisite:
• Depresyon
• Vertigo
• Konfüzyon
• Kognitif fonksiyon bozukluğu
• Karaciğer toksisitesi
• AST-ALT yüksekliği
• Hematolojik toksisite
• Anemi
• Lökopeni
• Trombositopeni

Melanomun adjuvan tedavisinde IFN kullanımı ile ilgili E1684 çalışmasında, ilaca bağlı ölüm %1.4 ve tedavi gecikmesi %50 olarak bildirilmiştir. Diğer çalışmalarda tedavi gecikme oranları %27-58 arasındadır. Melanomda adjuvan IFN uygulaması esnasında indüksiyon fazında haftada bir, sonraki 3 ayda bir, daha sonra 3 ayda bir kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri yapılması önerilmektedir.

Sonuç olarak, yüksek risk grubunda YDIFN adjuvan kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır. OS katkısı belirsiz olmakla beraber RFS katkısı gösterilmiştir. Ancak yüksek doz IFN toksik bir tedavidir, düşük doz tedavi daha iyi tolere edilebilir bir tedavidir ancak etkinliği konusunda kuşkular devam etmektedir.

İnterlökin-2
Yüksek doz interlökin-2 (IL-2) tedavisi ile metastatik malign melanomda %16'lık remisyon oranları bildirilmesine karşın, potansiyel olarak kür sağlanabilecek rezeke edilmiş melanomlu hastalarda adjuvan olarak kullanılamayacak kadar yüksek toksisite oranlarına sahiptir.[25,26] Düşük doz subkutan IL-2'nin metastatik melanom ve renal hücreli karsinomda tolere edilebilir olması ve IFN ile sinerjistik immunolojik etkisi olması nedeniyle melanomun adjuvan tedavisinde DDIFN ile kombine olarak denenmiştir. Lenf nodu negatif, Breslow en az 1.5 mm, clark seviye IV/V, 225 hastaya cerrahi rezeksiyon sonrası IFN alfa (3 mÜ/m2/gün 7 gün, takiben 6 haftada bir, haftada 3 gün 3-6 haftalar arası) ve IL-2 (9 mÜ/m²/gün 1-4 günler arsı 2 haftada bir) uygulanmış, gözlem koluna göre 5 yıllık hastalıksız sağkalım (DFS) oranı (%70.1 ve %69.9) ve OS arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.[25] Tedavi iyi tolere edilmiş, en sık gözlenen grade I/II yan etkiler; grip benzeri semptomlar, halsizlik, kilo kaybı, saç dökülmesi, ciltte eritem, lökopeni ve lenfopeni olarak bildirilmiştir. Uzamış toksisite ve grade III ve üzeri ciddi toksisiteye bağlı tedavi kesilmesi gerekmemiştir.

Aşılar
Evre IIB/III malign melanomda cerrahi sonrası nüks riski yüksektir. Bu grup hastalar lenf nodu nüksü olan hastalar gibi adjuvan tedavi adayıdırlar. YDIFN tedavisinin RFS ve OS katkısı gösterildikten sonra yüksek riskli melanomda YDIFN kullanımı FDA onayı almıştır. Ancak, tedavinin yüksek toksisitesi nedeniyle alternatif tedaviler araştırılmaktadır. Aşılar YDIFN tedavisine bir alternatiftir. Melanomun etyolojisinde immün atak sorumlu tutulmaktadır.[12] Primer melanomda lenfosit infiltrasyonu görülmesi ve hastalık seyrinde spontan regresyonlar ve in vitro çalışmalarda antikor ve T hücre yanıtlarının gösterilmesi bu görüşü destekler niteliktedir.[27-29] Son yıllarda IL-2, GD3 ve CTLA- 4'e karşı monoklonal antikorlarla yanıt elde edilmiştir. Bu gözlemler sonucunda ve kültürde insan melanosit hücre serileri elde edilmesi kolaylaştığı için melanom aşıları geliştirilmektedir. Aşılar antitümör immün yanıtı indükler, relapslara karşı koruyucudur ve toksisite oranları azdır. Aşıların bir kısmı adjuvan tedavide denenmektedir. Malign melanomda adjuvan aşı çalışmalarının sonuçları Tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2: Malign melanomda adjuvan aşı çalışmaları

Gangliozid GM2 serolojik olarak iyi tanımlanmış bir melanom antijenidir. Melanom hücreleri üzerinde eksprese olan en immünojenik gangliozittir.[30,31] GMK (GM2 aşısı ticari şekli) aşısı ile immünizasyon yüksek titrede Ig M ve G tipi antikor oluşumuna yol açar. Anti-GM2 antikorları, antikor bağımlı sellüler toksisite ve kompleman bağımlı sitotoksisiteye aracılık eder.[32,33] Rezeke edilmiş evre IIB/III'lü 850 melanom hastasının YDIFN ve GMK kollarına randomize edildiği ECOG E1694 çalışmasında YDIFN kolunda, GMK aşısına kıyasla, RFS (2 yıllık RFS oranları %62 ve %49) ve OS (2 yıllık OS oranları %78 ve %73) üstün bulunmuştur. Aşıya antikor yanıtları ile tedavi yanıtı orantılı olduğu saptanmış ve IFN tedavisinin aşı ile kombine edilebileceği bildirilmiştir.[34] ECOG E2696 çalışmasında GM2 aşısına IFN eklenmesinin (ardışık ya da eş zamanlı), aşıya IgG ve IgM serolojik yanıtını azaltmadığı, tedavinin iyi tolere edildiği ve kombine tedavi ile çok yüksek riskli hastalarda RFS'yi arttığı gösterilmiştir. Anti GM2 serolojik yanıtının iyi prognostik olduğu bilinse de E2696 çalışmasında serolojik yanıt ile tedavi yanıtı arasında ilişki anlamlı bulunmamıştır.[35] Rezeke edilmiş evre III melanomlu 123 hastayı içeren çift kör randomize bir çalışmada, GM2/BCG aşısı ile tek başına BCG aşısı adjuvan olarak uygulanmış, BCG/GM2 ile aşılamanın çoğu hastada IgM antikor oluşumuna yol açtığı, antikor yanıtı olan hastalarda relapssız sağ kalımın uzadığı bildirilmiştir.[36] Antikor yanıtı olan hastalarda RFS oranında %23 (p=0.02), OS oranında %14 (p=0.15) artış olmuştur.[36] Ancak iki tedavi kolu arasında sağ kalım farkı istatistiksel olarak anlamlı değildir.[36] BCG aşısının adjuvan kullanımı ile en geniş çaplı çalışmalardan E1673 çalışmasında, yüksek riskli evre I/II/ III melanomda BCG aşısının tek başına ya da dakarbazin ile birlikte adjuvan kullanımının sağkalım üstünlüğü gösterilememiştir.[37]

Vaccinia virusa ilave edilmiş polivalant melanom hücre lysat'larına vaccinia melanoma oncolysate (VMO) adı verilmiştir.[38] Rezeke edilmiş evre II malign melanomlu hastalarda adjuvan 1 yıl VMO kullanımı, pleseboya göre relapssız ve toplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamamıştır.[39] Median sağ kalım kontrol grubunda 41.3 ay, tedavi grubunda 50.2 ay bulunmuştur (p=0.79). Tedavi iyi tolere edilmiş, injeksiyon bölgesinde lokal eritem, ödem ve hafif ateş, baş ağrısı, bulantı dışında yan etki görülmemiştir. Alt grup analizlerinde, profilaktik lenf nodu diseksiyonu yapılan ve lenf nodu pozitif olan hastalarda ve 44-55 yaş arası 1-5 lenf nodu tutulumu olan erkek hastalarda sağkalım üstünlü olduğu bildirilmiştir. Evre IIB/III (%70 nod pozitif) 700 hastayı içeren plasebo kontrollü bir çalışmada aynı yöntemle hazırlanan vaccinia melanom cell lysat ile adjuvan immünoterapinin sağkalım avantajı gösterilememiştir.[40] Allojenik tümör aşısı ile plesebonun kıyaslandığı Southwest Oncology Group (SWOG) tarafından yapılan çalışmada 2 yıllık tedavi ile lenf nodu negatif Breslow 1.5-4 mm olan hastalarda sağkalım avantajı gösterilememiştir.[41] Standart YDIFN tedavisi ile Melacine (allojenik melanom lysate aşısı) + DDIFN tedavisinin karşılaştırıldığı çok merkezli bir çalışmada, evre IIB/III hastalarda adjuvant tedavide her iki kol arasında OS (median OS 84'e karşı 83 ay) ve RFS (median RFS 58'e karşı 50 ay) farkı gösterilememiştir.[42] Bu çalışmada YDIFN tedavisinin sağkalım avantajı olmamasının nedeni, gruplardaki hasta sayısının azlığı ve evre II hastaların varlığına bağlanmıştır. Sentinel lenf nodu örneklemesinin yaygınlaşması sonucu miroskopik lenf nodu pozitiflik oranı arttığı için, bu çalışmada sağkalım önceki çalışmalara göre daha uzundur.

EORTC 18961 çalışması, rezeke edilmiş evre II malign melanomlu hastalarda aşının etkinliğini araştıran en geniş faz III çalışmadır.[43] Bu çalışmada 1314 hastada cerrahi sonrası bir kola gangliozid GM2-KLH21aşısı uygulanmış, bir kol tedavisiz takibe alınmıştır. Median 1.8 yıllık takip süresi sonucu, aşının iyi tolere edildiği gözlenmiş, ancak bu grup hastalarda sağkalım üzerine olumsuz etkisi nedeni ile çalışma sonlandırılmıştır.

Gelecekte araştırmalar aktive T hücre yanıtını arttırmanın yolları üzerinde yoğunlaşmaktadır.[12] Self antijenlere karşı T hücreleri, CTLA4 ekspresyonu tarafından inaktive edilebildiği için, CTLA4'e karşı antikorlar T hücre yanıtını artırabilir. Bu konuda çalışmalar devam etmektedir.

Granulosit-Makrofaj Koloni Stimüle Edici Faktör (GM-CSF)
GMCSF'nin adjuvan kullanımı ile ilgili 48 hastayı içeren faz II çalışmada, hastalara 1 yıl standart dozda (125 mikrogram/m², 14 gün süreyle, 28 günde bir, 1 yıl) uygulanmış, median sağkalım 37.7 ay olarak bulunmuş ve %92 hastada hafif-orta derecede toksisite (geçici myalji, halsizlik, injeksiyon bölgesinde eritem) görülmüştür.[44]

Historik kontrollere göre sağkalımda uzama, daha geniş çaplı faz III çalışmaların yapılmasına neden olmuştur. E4697 çalışmasında, yüksek riskli melanom hastalarına 3 yıl süreyle standart doz GMCSF'nin adjuvan kullanımı ile, 1 yıllık kullanıma göre sağkalım oranı artmıştır (5 yıllık melanom spesifik sağkalım %60). Ancak, 3 yıllık uygulamada AML gelişme riski de göz ardı edilmemelidir.[45]

Kemoterapi
Meme ve kolon kanseri gibi solid tümörlerin aksine, malign melanomlu hastalarda adjuvan kemoterapinin rolü net olarak belirlenmemiştir. Metastatik melanomda hiçbir kemoterapi seçeneği ile %20'den fazla bir yanıt oranı elde edilememesi, adjuvan tedavi için daha fazla sayıda ve uzun takip süresi olan çalışmalara ihtiyaç duyulmasına yol açmıştır.[12] Malign melanomda adjuvan kemoterapi çalışmalarının sonuçları Tablo 3'de özetlenmiştir. 1980'li yıllarda dakarbazinin adjuvan kullanımı ile ilgili çalışmalar yayınlanmıştır. Veronesi ve ark. tarafından yapılan çalışmada evre 2 ve yüksek riskli evre 1 hastalarda tek başına cerrahi ile cerrahi sonrası dakarbazin, BCG ve immünokemoterapi kombinasyonun etkinliği araştırılmış, ancak 4 grup arasında hastalıksız ve toplam sağkalım farkı saptanmamıştır.[46] Benzer olarak daha az içeren, yüksek riskli evre 1, 2 ve 3 melanom hastalarında cerrahi sonrası 12 aylık dakarbazin tedavisinin toplam sağkalıma katkısı anlamlı bulunmamıştır.[47] Dakarbazin ile BCG aşısının kombine olarak adjuvan kullanımı ile evre 3 melanomda sağkalım avantajı var gibi görünse de istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşmamıştır.[48] Melanomda adjuvan polikemoterapi (dakarbazin, hidroksiüre, vinkristin, 5-FU), tek ajan dakarbazin ve immünokemoterapi (DTIC+IFN) etkinliği karşılaştırılmış ve 3 tedavi kolunda sağkalım farkı saptanmamıştır.[49] Dakarbazin ve DDIFN kombine uygulanması ile rezeke edilmiş Evre II-III-IV malign melanomda, 8.5 yıllık izlem süresi sonunda, melanoma bağlı ölüm oranında istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlanmıştır (HR=0.65, CI 0.46-0.97, p=0.022), bu sonuç toplam sağkalıma da yansımıştır (HR=0.71, CI 0.49-1.00, p=0.052).[50] Biyokemoterapi (sisplatin, vinblastin, dakarbazin, IFN ve IL2) ile interferon tedavisinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, lenf nodu metastazı olup rezeke edilen hastalarda, 5 yıllık toplam ve relapssız sağkalım oranlarında biyokemoterapinin üstünlüğü gösterilememiş ve çalışma erken sonlandırılmıştır.[51]

Tablo 3: Malign melanomda adjuvan kemoterapi çalışmaları

Introduction

Conclusion

Primer malign melanomda tedavinin temelini yeterli cerrahi sınırlarla geniş eksizyon ve lenf nodu diseksiyonu oluşturur. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology'a (V.2.2009) göre, rezeke edilmiş, in situ veya nod negatif primer melanomda (evre IA, Breslow 1 mm ve daha az kalınlık, risk faktörü yok) adjuvan tedavi önerilmemektedir. Nod negatif, nüks riski yüksek erken evre melanomda (evre IB veya II, Breslow 1 mm altında ancak Clark seviye IV/V veya ülserasyon varlığı, veya 1 mm'den fazla kalınlık) adjuvan tedavi yaklaşımı olarak klinik çalışma veya gözlem önerilmektedir. Nod negatif evre IIB veya IIC hastalık ve nod pozitif (evre III) hastalıkta adjuvan tedavi olarak klinik çalışma, interferon alfa veya gözlem önerilmektedir.

Yüksek nüks riski nedeniyle Breslow kalınlığı 1.5 cm'in üzerinde ve/veya lenf nodu metastazı olan hastalar adjuvan tedavi adayıdırlar. Yüksek doz interferonun 1 yıllık uygulanması melanomun adjuvant tedavisinde FDA tarafından onaylanmıştır. İmmunoterapi ile kemoterapi kombinasyonlarının sağkalıma katkısı olmadığı gibi toksisiteyi de artırdığı gözlenmiştir. Aşılar, melanomun adjuvan tedavisinde umut vaat etmekle birlikte henüz net bir faydası ortaya konulmamıştır. Gelecekte melanoma karşı immün yanıt ve T hücre biyolojisi ile ilgili çalışmalarla yeni adjuvan tedavi yaklaşımları doğacaktır.

Conclusion