TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

İyonizan radyasyon sonrası hücre hasarı oksidatif/nitroziv stres mediyatörleri aracılığıyla gerçekleşir. Radyasyon hasarından normal dokuların korunabilmesi terapötik oranı arttırabilir. Nonsteroidal anti-enflamatuvar gruptan asetil salisilik asit'in (ASA), doku hasarlarının birçok formunda rol alan prostoglandinlerin salınışını inhibe edebildiği, benzeri antioksidan özellikleriyle çeşitli hastalıklarda doku/hücre hasarlarını önleyebileceği gösterilmektedir. ASA'nın oksidatif hasarı azaltabildiği ve kanserden korunmada yeri olduğu klinik/ preklinik çalışmalarla gösterilmektedir. Radyasyona bağlı genositotoksisiteyi azaltma potansiyeli gösterilmektedir. ASA klinikte radyokoruyucu amaçlı henüz kullanılmayan ajandır ve daha ileri çalışmalarla desteklenmeye değerdir. Bu incelememizde, ASA'ın radyokoruyucu olarak kullanım mantığı ve güncel rolü tartışılmaya çalışılmıştır.

Summary

Introduction

Dünyanın her yerinde yetişen söğüt ağacından elde olunan aspirinin ortaya çıkması, kimyager Felix Hoffmann'ın 1897'de saf asetil salisilik asit (ASA) üretmesiyle mümkün olmuştur. Ağrı kesici ve ateş düşürücü amaçlı kullanılan aspirin, salisilât ailesinin üyesi olup, mide ve bağırsakta emiliminden sonra hidrolize olarak, aktif metaboliti salisilik asite karaciğer ve kanda dönüşür ve burada plazma proteinlerine bağlanarak bütün vücuda dağılır.[1]

Jenerik olarak ASA diye kayda geçen aspirin, çoğunlukla “cycloosygenase” (COX) enzim inhibisyonu yapan benzer mekanizmalı ilaçlar grubu olan nonsteroidal antienflamatuvar (NSAI) ilaçlara dâhil edilmiştir. Aspirinin kullanımı 1960'lardan sonra diğer nonsteroid antienflamatvuarların piyasaya çıkmasıyla azalmıştır.[2] 1971'de Vane'nin, ASA'nın insan metabolizmasında ağrıyı nasıl durdurduğunu ve yan etkilerini hangi yollarla yaptığını belirlemesi, Hoffmann'dan sonraki en büyük adım olup, Vane'e 1982 yılında Nobel Tıp Ödülü'nü kazandırmıştır.[3] ASA'nın prostaglandin ve tromboksan[3,4] oluşumunu baskıladığını gösteren Vane, doku hasarlarının birçok formunun prostoglandinlerin salınımı ile ortaya çıktığını ifade etmiştir. Prostaglandinler hücrelerde depolanmayıp; ancak hücreler hasar gördüğünde veya diğer hormonlar tarafından uyarıldıklarında salınır. Prostaglandinlerin (E1 ve E2) kızarıklık ve ateş de dâhil olmak üzere, enflamasyonun değişik belirtilerinin ortaya çıkmasına neden oldukları bilinmektedir.[3,4] Prostoglandin-H sentetaz olarak bilinen ve araşidonik asitin prostoglandinlere dönüşümünü sağlayan enzimin, aspirin tarafından inhibe edildiği gösterilmiştir.[3-5]

Aspirinin, düşük dozlarda kullanıldığında kalp krizi ve beyin trombozunu önleyebildiğinin gösterilmesi, son yıllarda yeniden kullanımını yaygınlaştırmıştır. 1996'da Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi tarafından, ilacın akut kalp krizi kuşkusu içindeki kişilerde kullanımı tavsiye edilmiştir. Yüksek dozlarda kullanıldığında ise (günde 4-8 g) romatizmal ateş, gut hastalığı ve romatoid artrit gibi enflamatuar hastalıkları azalttığı bilinmekte; ‘preeklempsi'yi önlemede yardımcı özelliği olan nadir ilaçlardan olup; gözün retina tabakası ve böbreklerdeki kılcal damar tıkanıklıklarında faydası gösterilmektedir.[5,6]

Deneysel çalışmalarda bazı kanser türlerindeki önleyici etkisi konusunda yayınlar artmaktadır. [7-9] 1988'de Kune ve ark., genel nüfus istatistiklerine dayanarak, ilaç düzenli kullanıldığında kalın bağırsak (kolon) kanserini önlemede etkili olduğunu, söz konusu kanser riskinin %40'ların altına gerilediğini kanıtlamışlardır. Amerikan Kanser Derneği'nce yapılan araştırmalarda, bulguları doğrulanmıştır. Sonuçta, aspirin ve benzeri ilaçların prostoglandin sentezini bloke ederek bu etkiyi gösterdiği belirtilmektedir.[10]

Birçok hastalık ve tedavi yan etkilerin temelinde yer alan oksidatif/nitroziv stres, dolayısıyla reaktif oksijen veya nitrojen türevleri; hücre ve organellerinin hasarının, kanser oluşumuna yol açabilecek DNA hasarını içeren genetik kararsızlığın olası bir mekanizması olarak son yıllarda araştırmaların odağı haline gelmiştir. Oksidatif/nitrosiv stres ve hasar oluşumu hücrelerde endojen ve ekzojen kaynaklı etmenlere bağlı olarak serbest radikaller (SR) aracılığıyla oluşabilir (Örneğin; iyonize ve ultraviyole radyasyona maruziyet, çeşitli çevresel faktörler ve kimyasallar).[11-13]

NSAI ajanların bazılarının (örneğin aspirin, mefenamik asid, indometazin ve ketoprofen) nitrik oksid radikallerini (SNR) direkt ve doza bağlı olarak süpürülebildiği gösterilmiştir.[14] ASA'nın antioksidan özelliği, serbest oksijen radikalleri (SOR) üretimini azaltma yeteneğiyle antioksidatif enzim aktivitesini azalttığı son yıllarda artarak bildirilmektedir.[14-16] SOR miktarının azalması, oksidatif strese bağlı biyolojik hasarda hücre membran yapısı, reseptör fonksiyonları, proenflamatuvar sitokinlerin salınımı, immün hücreler ve diğer metabolitleri ve SOR salınımını içeren kompleks bir mekanizmayı baskılayabilir.[15-16]

Tedavi amaçlı radyasyona bağlı oluşan oksidatif streste, normal dokuları koruyabilecek radyokoruyucu arayışları sürmektedir. Daha düşük toksisiteli, maliyeti düşük, kanser önlenmesinde tecrübe edilen bazı antioksidan ajanlar ilgi toplamaktadır.[17-19] İncelememizde, yıllardır klinikte değişik alanlarda kullanıma sahip bir antienflamatuvar, antioksidan ajan olan ASA'nın potansiyel radyokoruyucu olarak etkisi incelenmektedir.

İyonize radyasyonun etki mekanizması: Oksidatif/Nitroziv stres ve serbest radikaller
SOR ve SNR biyolojik sistemde bir denge içinde bulunup, sisteme yarar/zarar anlamında ikili role sahiptirler. SR; negatif yüklü elektron sayısının, pozitif yüklü proton sayısı ile eşit olmadığı; yörüngesinde bir veya daha fazla sayıda eşleşmemiş “elektron” bulunduran basit bir molekül, atom veya iyondur.[20] Yüksek konsantrasyonda SOR ve SNR, eşleşmemiş elektronları nedeniyle oldukça reaktif olup, çevrelerindeki atom ve moleküllerle reaksiyona girip, onları da radikalleştirmeleri ve bir dizi zincirleme reaksiyon başlatıp, birçok biyoradikal oluşturmaları nedeniyle oldukça toksiktirler.[21-24] Özetle, protein, lipit ve DNA'yı içeren hücresel yapıların oksidasyonunun (oksidatif stresin) mediatörleridir.

SR'nin yıkıcı etkileri enzimatik ve nonenzimatik antioksidanlar ile dengelenir.[25-27] SR'ler hücrelerin tüm bölümlerinde, normal fizyolojik süreçte veya patolojik durumlarda oluşabilir. Nükleik asitler, aminoasitler, proteinler, lipitler, lipoproteinler, karbonhidratlar ve DNA gibi makro moleküller dâhil, canlı organizmaların yapısında bulunan yaklaşık tüm bileşiklerle reaksiyona girerek, oksidasyon, fragmantasyon, köprüleşme (disülfit bağlantısı, protein-protein bağlantısı, protein-lipit bağlantısı), protein sarmalında kesilme dâhil, tersinir ya da tersinmez değişikliklere/hasara neden olabilirler. Sonucunda hücre ve DNA gibi alt organellerde, doku ve/veya organ düzeyinde ciddi hasar oluşabilir.[17-19,28] Oksidatif/nitroziv denge, iltihap iskemi,[29] kanserogenez,[30] yaşlanma,[31] radyasyon hasarı[17-19] gibi temel patolojik süreçlerde önemli yere sahiptir. SR'ler çok reaktif oldukları için saptanmaları zordur, dolayısıyla lipit oksidatif biyobelirteçler (örn. malondialdehit), nitrosiv biyobelirteçler (örn. nitrik oksit), antioksidan biomarkırlar (örn. glutatyon, katalaz) ve enflamatuvar biyobelirteçler (örn. nötrofil/miyeloperoksidaz) parametre olarak kullanılmaktadır.[26,32-34]

Radyasyonun madde tarafından absorblanması sonucu ısı, eksitasyon ve iyonizasyon, dolayısıyla biyokimyasal etkiler oluşur. Radyasyon etkisiyle elementlerin dış orbitallerindeki elektronların sökülmesi, maddenin kimyasal özelliğini değiştirir ve kararlı hale geçmek için kimyasal reaksiyonlara girmesine yol açar.[26] Hücrelerin büyük oranda su molekülü içermesi nedeniyle, suyun hidroliziyle açığa çıkan SR'lerin diğer hücre molekülleriyle reaksiyona girmesiyle gerçekleşen dolaylı etkileşim, radyobiyolojik açıdan direkt etkileşimden daha önemli yer tutar ve iyonizan radyasyon hasarının baskın yolunu oluşturduğu kabul edilir. [27,32] Özetle, radyasyon sonrası sistemik hasar özellikle SOR'nin aşırı üretimine bağlı olup; dokuların pro-oksidant/antioksidant dengesinin değişmesine neden olur; hücrenin temel yapılarının oksidasyonu ile sonuçlanır.[35] Radyoterapinin hasarında normal ya da tümör hücresi seçiciliğinin olmaması ise uygulamada kısıtlayıcı bir özelliktir.[32-34] Normal hücreyi radyasyondan koruyucu ilaçların varlığı kanser tedavisinde terapötik aralığı ve dolayısıyla etkinliğini arttırabilir.[32-35]

Radyokoruyucular, antioksidanlar
Oksidatif reaksiyonu onarmak için, enzimler ve hasarlı moleküllerin değiştirilmesi ya da ortadan kaldırılması gibi çeşitli mekanizmalar ile etki gösteren koruyucu ajanlar ve savunma mekanizmaları “antioksidan savunma sistemi” olarak tanımlanır. [26,36] Bu ajanların yaşlanmaya, doku hasarlarına ve radyasyon gibi toksik ajanlar ile biyolojik hasara karşı koruyucu gösterilmektedir.[17-19,37] Araştırmalar, çalışılan birçok radyokoruyucu madde arasında, en iyi etkinliğin sülfür içeren ajanlardan aminothiol (sistein, sistamin, WR-2721, glutatyon) bileşikleriyle olduğunu göstermektedir.[32]

Antioksidanlar son zamanlarda gerek kanser önlenmesinde, gerekse radyasyon gibi toksik ajanların hasarından korunmada giderek ilgi çekmekte ve bu konuda oksidatif/nitrozif stres ve ilişkili mekanizmalara ilişkin bilgi birikimi artmaktadır.[32,38,39] Besin katkısı olarak kullanılanların bazılarının yiyeceklerde kullanılmasının mutajenik, karsinojenik ve toksik etkili olduğu belirtilmiştir. [40] Yeni çalışmalarda, antioksidanların, genellikle mutajenik olmadığı, tersine radyasyon dâhil bazı kimyasalların mutajenik etkisini önleyebildiği gösterilmiştir.[18,19,38,39]

Son zamanlarda aspirinin antioksidan özelliklerini kanıtlayan veriler hızla artmaktadır.[14,16,41] Aspirinin antioksidan özelliğinin, prostaglandin sentezinin SR üretimini arttırması, aspirinin ise prostaglandin sentezini inhibe etmesinden kaynaklandığı öne sürülmektedir.[42-44] Aspirinin uzun süreli kullanımının, tromboksan üretimi inhibisyonu (antiplatalet etki) yoluyla kalp krizi, inme ve pıhtılaşmaya karşı koruyucu etki yaptığı ve kalp krizi sonrası kullanımda kardiak doku ölümünü engelleyebildiği, yeni kriz riskini azalttığı gözlenmiştir.[45,46] Temel yan etkisi gastrointestinal ülser, kulak çınlaması ve uzun kullanımda grip benzeri semptomlardır.[47] Aspirin NSAI ilaç allerjisi olanlar, ülser, kanama riski içeren hastalıklar, böbrek hastalığı, hiperürisemi, gut ve Reye sendromunda verilmemelidir.

Araştırmacılar, aspirin ve benzeri bileşiklerin antienflamatuvar etkisinin sadece prostoglandin inhibisyonundan değil, aynı zamanda hücre membranındaki etkilerini bozma yeteneğinden de kaynaklanabileceğini göstermişlerdir. ASA benzeri ajanların, akut enflamasyonunun ilk devresini rol alan hücrelerin aktivasyonunu nasıl önlediğini gösterilmiştir.[5,48] ASA'nın değişik etki mekanizmaları da gösterilmektedir: Kartilaj ve karaciğer mitokondrilerinde oksidatif fosforilasyonu serbestleştirdiği, proton taşınımı ve desteği yaptığı gösterilmiş, yüksek doz kullanımda yüksek ateşe yol açarken, düşük dozda ateş düşürücü etki oluşturduğu bilinmektedir. Son çalışmalar, ASA ve türevlerinin bir transkripsiyon faktör kompleksi olan ve enflamasyonu içeren biyolojik olaylarda temel rol oynayan transkripsiyon faktör nükleer faktör kappa B'nin (NF-κB) aracılığıyla sinyal düzenlemesi yaptığını işaret etmektedir.[49]

ASA ile deneysel çalışmalar ve diğer kullanım alanları
Yale ve Iowa Üniversiteleri'nden araştırmacılar, asetaminofen toksisitesine bağlı hepatosit hasarı modellerinde, “Toll-like reseptör 9”(TLR9) ekspresyonunun yol açtığı proenflamatuvar sitokinler (pro–IL-1β ve pro-IL-18) içeren enflamatuar şelalenin (cascade) hepatotoksisite ve hücre ölümü ile sonuçlandığını ve ASA kullanımının proenflamatuvar sitokinleri baskılayarak karaciğer hücreleri üzerine koruyucu etkisi olabildiğini 2009'da gösterdiler.[50] Sıçanlarda Bacillus thuringiensis toksiniyle oluşturulan oksidatif strese karşı ASA kullanımında kimyasal belirteçlerinden glutatyon peroksidaz (GPx), malondialdehit (MDA) ve süperoksit dismutaz (SOD) seviyelerinde karaciğer dokusunda düşme, glutatyon (GSH) seviyesinde artma saptadılar.[51]

ASA'nın, santral sinir sisteminde SOR aşırı üretimine yol açan glutamatın üretimini baskıladığı gösterilmiştir.[52,53] Depresyonda, enflamatuvar, immün ve nörotransmitter ilişkili sürecin -potansiyel SOR kaynağı olarak- hastalık patogenezindeki rolünden yola çıkan Galecki ve ark. pro/antioksidatif dengenin belirteçlerinden SOR oluşumunu azaltmak amacıyla 150 mg/gün ASA'yı hastalığın ilk döneminde hastaların tedavilerine eklediler. ASA uygulamasının, depressif hastaların serum oksidatif stres parametrelerinde düzelme oluşturduğunu saptadılar.[41]

Nitroziv streste, dört NSAI ajanının (aspirin dâhil) nitrik oksit (NO) radikalleri üzerine nöroprotektif etkisiyle ilgilenen bir çalışmada, nöronal hücrelerde apopitozunun NO radikallerini süpürerek önlenmiş olabileceği görüşüne vardılar.[14] Hermann ve ark. diğer bir çalışmalarında salisilâtın in vivo ortamda O-2/NO'nin kuvvetli bir inhibitörü olabileceği ve bunun kardiyovaskuler hastalıklarda kullanmanın mantığını oluşturduğu sonucuna varmışlardır.[54] Kardiyovasküler hastalıklarda ve diyabetik retinopatide ASA'nın hücre koruyucu etkisi farklı çalışmalarla desteklenmiştir.[44,55,56]

Shi X ve ark. silika ile oluşturulan oksidatif stres modelinde, aspirinin antioksidan kapasitesini (lipit peroksidasyon, DNA hasarı, NF-κB aktivasyon ve TNF-alfa üretimini baskılama kapasitesini) elektron spin rezonans yöntemiyle (ESR) incelediler. Deneylerinde, iyi bilinen birçok antioksidana (askorbat, glutatyon ve sistein) göre aspirinin OH radikal süpürmede daha hızlı olduğunu gösterdiler. Bununla birlikte, aspirin O-2 veya H₂O₂ için iyi bir süpürücü değildi. Dolayısıyla, lipit peroksidasyon ve DNA çift kırığına karşı antioksidan özelliğini buldular. Ayrıca, NF-κB aktivasyonu inhibisyonu ve lipopolisakkarit veya transizyon metali, Fe(II), inhibisyonu yaptığını gösterdiler. Sonuçta, aspirinin antioksidan özelliğinin OH radikali süpürücü etkisinden kaynaklandığı, değişik fizyolojik ve farmakolojik etkilerinin bu yeteneği aracılığıyla açıklanabileceği kanısına vardılar.[16]

ASA ve kanser preventasyonu
Aspirinin birçok kanser türünün gelişim riskini azaltıcı etkisi çok sayıda çalışmada incelenmiştir.[57,58] Pankreas ve prostat kanseri gelişimini önlemede etkisinin tartışmalı olmasına karşın, bu ajanın kolon[7,59,60] ve akciğer[61] kanser gelişim sıklığını, uzun süreli kullanımla, azaltabildiği gösterilmiştir. Kolorektal kanserli hastalarda düzenli aspirin kullanımının yeni kolorektal ve ikinci kanser gelişim sıklığını azalttığı bildirilmiştir.[7,62] 2010'da yayınlanan bir makalede ise meme kanserinden ölüm riskini aspirinin azalttığı gösterilmiştir.[63] Girolami ve ark. ASA'nın hepatik antioksidan sistem üzerine pozitif modülasyonuyla meme tümör gelişimini önleyebileceğini hayvan modelinde göstermişlerdir.[64]

Adenokarsinoma karşı koruyucu etkisi siklooksijenaz PTGS2 (COX-2) enzim inhibisyonu ile açıklanabilmektedir.[58] Oksidatif stres, kanserli kolon dokusu ve etyolojisinde yer alan eflamatuvar bağırsak hastalıklarının karakteristiğidir. Aspirinin kolon kanserini önleme mekanizmasının yeterince net olmamasına karşın, ana metaboliti salisilik asitin proenflamatuvar ve potensiyal neoplastik etkisi olan prostaglandinlerin sentezini azalttığı gözlenmiştir. Aspirin, GPx, COX-2 düzenlenmesi ve prostoglandinlerin araşidonik asit şelalesiyle formasyonunda rol oynar.[60,65-67] Drew ve ark. çalışmalarında aspirinin oksidatif stres ve prostaglandin üretimini azaltırken, GPx aktivitesinde arttırdığını buldular.[1] Sonuçta, salisilik asitin kolon dokusunda antioksidan enzimleri düzenlemesinin kanser gelişimini önlemede önemli bir mekanizma olabileceğini öne sürülmektedir.

ASA ve oksidatif stres, radyasyon
Son yıllardaki in vivo[68] ve in vitro[69] çalışmalarda, aspirin ve diğer NSAI'lerin, ultraviyole-B (UVB) kaynaklı AP-1 (aktivatör protein-1) aktivasyonunu baskıladığı belirtilmektedir. UVBkaynaklı fare cilt karsinogenezisinde, sodyum salisilât ve ASA'nın etkisini araştıran Warner ve ark. topikal uygulanan aspirin ve N-asetil sisteinin “SKH-1 hairless” fare modelinde nonmelanom cilt kanseri üzerine kemopreventif etkisini buldular. Aspirin, AP-1'i aktive eden “mitogen-activated proteine kinase” (MAPKs) inhibisyonu ile AP- 1' i inhibe edebilir. Aspirinin, IL-1, ve “phorbol 12-myristate 13-acetate” kaynaklı COX-2 mRNA indüksiyonunu ve COX-2 promotör aktivitesini inhibe ettiği gösteren çalışmalardan esinlenerek,[70] deneylerinde tümör oluşumu baskılama amacıyla 40 Mmol aspirin kullandılar. Aspirinin güneş ışını süzücü etkisi olmamasına karşın, tümör oluşumunu baskılayabilmesini UVB kaynaklı AP-1 ve/ veya COX–2 aktivasyonunun inhibisyonu ile açıkladılar.[66]

Tedavi edici radyasyonun normal dokular üzerine toksisitesinin azaltılması, terapötik kazanç getirmesiyle ilgi çekmektedir. İyonizan radyasyonun (RT) oksidatif stres üzerinden etkisi ve SR'lerin enflamasyon dâhil etkileri, radyasyon toksisitesinden korunmada araştırma konusudur. 1995'te Verheij ve ark.'nın çalışmasında, radyasyon nefropatisinde ASA uygulamasında, farelerde radyasyon sonrası renal fonksiyonu anlamlı ölçüde koruduğunu gözlediler.[71] RT sonrası 12. ayda yapılan histopatolojik incelemede ASA ile tedavi edilen grupta belirgin daha az hasar vardı. Uzun dönem ASA kullanımının RT sonrası renal fonksiyonu koruyabildiği sonucuna vardılar. Çalışmalarda, ASA ile uzun süreli tedavinin, yüksek doz radyasyon sonrası böbrek fonksiyon bozukluğunu istatistiki anlamlı şekilde azaltmasının mantığını, tromboksan A2 sentez baskılanması ve platalet agregasyonunun baskılanmasına dayandıran van Kleef ve ark., deneysel araştırmalarını fraksiyone ve reirradiasyon şemalarına taşıdılar. Deneylerinde, oral ASA kullanımı ile tromboksan A2 sentezi ve platalet agregasyonunu anlamlı olarak baskılanmış; uzun süreli ASA kullanımı, fraksiyone RT sonrası sadece ılımlı bir böbrek fonksiyon hasarı azalmış ve histopatolojik olarak fark gözlenmemiştir.[72] 2003'te Ulubaş ve ark.'nın sisplatinin renal toksisitesi ile ilgili benzer deneysel çalışmalarında sisplatin ve ASA kombinasyonunun üre ve kreatinin seviyelerini düşürdüğü, böbrekte nekrozu azalttığı ve antioksidan enzim aktivitelerini düzelttiğini bildirdiler.[73]

Mennie ve ark., 1973'te serviks kanseri nedeniyle ışınlanan ve konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen ishali olan 15 kadına 900 mg aspirin (günde 4 kez) uyguladılar. Hastaların 4'ünde 24 saatte ishal kesildi; 8 hastada düzelme gözlendi (8 hastanın 2'sinde 48 saat sonra tekrar başladı). İshale eşlik eden kolik ağrısı 3 hastada aspirin kullanırken kayboldu, 1 hastada şiddetli bulantı yatıştı. Sonuçta aspirinin RT'ye bağlı ishalde tedavi edici değeri olabileceğini belirttiler. Mekanizma olarak prostaglandin sentezinin çeşitli uyarılar ile provoke edilebileceğini, prostoglandin sentezinin RT'ye bağlı diyarede rol aldığını ve aspirinin bu sentezi baskılayabildiğini öne sürdüler.[74] 1973'deki çalışmadan elde ettikleri sonuç üzerine Mennie ve ark., 1975'te 28 uterin kanserli hastayla randomize çift kör çalışma gerçekleştirdiler. Pelvik RT sırasında oluşan gastrointestinal yan etki (GİS) stresinde ASA'yı denediler. ASA tedavisinin, bağırsak hareketleri sayısını anlamlı düşürdüğünü, abdominal ağrı ve gaz şikâyetini giderdiğini bildirdiler.[75]

Khoshnan ve ark. 2009'da yayınlanan çalışmalarında Huntington hastalığının (HD) patogenezini araştırdılar. Çevresel uyaranlar ve sinyal yolaklarının “huntingtin” (Htt) proteolizini nasıl düzenlediğini araştırdılar. HD patogenezinde DNA hasarının Htt'de kırıkları tetiklediği ve önemli regülatör olarak Ikappa kinase (IKK)-beta gerektirdiğini ve IKK-alfa ile baskılandığını yani IKK-beta baskılanmasının DNA hasarı kaynaklı nörodejeneratif hastalıklarda nöronal sağkalımı arttırdığını gösterdiler. Çalışmalarında oksidatif radikaller üzerinden DNA hasarlayan ajanlarla (etoposit, gamma-irradiasyon vd.) ile tedavinin wild tip (WT) ve mutant Htt klivajını arttırdığını bildirdiler. Spesifik “small hairpin RNA” (shRNA) veya onun sodyum salisilât ile aktivasyonunun IKKalfayı arttırdığı veya IKK-beta ekspresyonunu baskılayarak Htt proteolizinin önlendiği ve DNA hasarına karşı nöronal direnci arttırdığını gözlediler. [76]

Radyokoruyucu ajanların kullanımında en sık sorulan soru şudur: Bu ajanların normal doku hücrelerini korurken, tümörü koruyup korumadığıdır. Fakat amifostin veya deneysel antioksidanlarla yapılan çalışmalarda olduğu gibi, modern moleküler biyolojinin gittikçe artan verilerinin ışığında, tümör mikro çevresi, normal hücre ve tümör hücrelerinin çeşitli nedenlerle bu ajanlara yanıtının farklı olabildiğini artan verilerle bize göstermektedir. McCarty ve ark., 2006'daki kapsamlı derlemelerinde kemoterapi öncesi, NF-κB aktivasyonu baskılayıcısı olarak yüksek doz salisilat uygulamasını -birçok kanserde kemosensitiviteyi arttırabileceği bakışıyla- “proapoptotik sinyal modülasyon tedavisi” örneği olarak incelediler. NF-κB aktivitesi, kanserlerin çoğunda ve özellikle ilerlemiş veya daha önce tedavi görmüş kanserlerde yüksektir. Yüksek aktivitesi, birçok kanserde radyoterapi/ kemoterapiye karşı dirençten sorumludur. NF-κB antagonisti NSAI ilaçlardan aspirin, salisilik asit ve sulindak tıpta güncel kullanımdadır. IKK- beta, NF-kappa aktivasyonunun merkezi mediyatörüdür ve romatizmal hastalıklarda kullanılana göre daha düşük plazma konsantrasyonda salisilat, sözkonusu kinazın etkin inhibisyonu için yeterlidir. Bu ajanların GİS toksisitesi, aspirin yerine enterik kaplı sodyum-salisilât gibi uygulamalarla azaltılabilir. İncelemelerinde kanser ve sağkalım yolakları, tedaviye direnç ile ilgili kapsamlı preklinik çalışmalara dayanarak kemoterapi veya radyoterapi öncesi ve tedavi boyunca bu ajanların verilmelerinin daha iyi tedavi sonucu verebileceğini, metronomik tedavide model oluşturabileceğini öne sürdüler.[77]

Sonuç ve öneriler
Sonuç olarak, incelemelerin ışığında ASA'nın gerek oksidatif stresle ilgili hasarda; gerekse radyasyona bağlı geno/sitotoksisitede normal hücreleri hasardan koruyucu, hatta tümör apopitozunu arttırıcı potansiyeli olduğu söylenebilir. Radyoterapide, maliyeti düşük, klinik deneyimi fazla, yan etkileri nedeniyle dikkatli/seçici kullanımla uygulanabilir bir ajan olarak araştırmaya değerdir.

Introduction