Summary

GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışmaya 2010 yılında CyberKnife sistemi ile tedavi edilen toplam 593 hasta dahil edildi. Hastaları %59.9'u (355) erkek, % 40.1'i (238) kadın; medyan yaş 55 (8-87) olarak bulundu.

BULGULAR
CyberKnife 348 hastada primer, 209 hastada reirradiasyon, 26 hastada planlı ek doz, 10 hastada eski alan kenarında yineleme nedeniyle uygulandı. Tüm hastalar için toplam medyan doz 2100 cGy (800-7500 cGy), medyan fraksiyon dozu 800 cGy (200-3750) ve medyan fraksiyon sayısı 3 (1-10) olarak bulundu.

SONUÇ
CyberKnife ile tedavi edilen hastaların retrospektif analizi gelecekte ülkemizde yapılması planlanan ortak tedavi protokollerinin oluşturulması açısından yol gösterici olacaktır.

Introduction

Radyocerrahi terimi ilk olarak 1951 de İsveçli bir beyin cerrahı olan Lars Leksell tarafından, kafatasını açmadan, kritik bir yerleşimde bulunan, küçük lezyonlara, tek fraksiyonda yüksek doz radyoterapi uygulamak için kullanılmıştır.[1] Leksel, rijit metal fikse bir stereotaktik çerçeve kullanarak küçük intrakraniyal lezyonları lokalize etmiş ve ilk olarak 250 kV X-ışını kullanmıştır. 1967 yılında, 179 Cobalt 60 kaynağı kullanan ilk GammaKnife cihazı icat edilmiş ve milimetrenin altında sistem doğruluğu ile o günden günümüze kadar intrakraniyal lezyonların tedavisinde geniş bir kullanım alanı bulmuştur.[2] Kullanımı intrakraniyal lezyonlarla sınırlı olan GammaKnife’tan sonra robotik ve linak tabanlı stereotaksi cihazları geliştirilmiş ve ekstrakranial tedavilerin yapılması da hedeflenmiştir.

Radyocerrahi terimi genellikle tek fraksiyonda uygulanan stereotaktik radyoterapi (SRT) için kullanılmaktadır. Ekstrakraniyal bölgelerde SRT’nin fraksiyone (1-5 fraksiyon) olarak kullanılması ise daha çok stereotaktik vücut radyoterapisi (SVRT) olarak adlandırılmaktadır. Bu fraksiyone form hem SRT’nin hem de konvansiyonel radyoterapinin karakteristiklerini taşımaktadır. Fraksiyon başına uygulanan yüksek dozlar ablatif bir tümör etkisi yaratırken, bunu birkaç fraksiyonda uygulamak sınırlı normal doku iyileşmesini sağlamaktadır.[3]

CyberKnife (CK) (Accuray, Sunnyvale, CA, USA) yaklaşık 20 yıl önce stereotaktik radyoterapi uygulamaları için geliştirilmiş çerçevesiz yeni bir robotik radyocerrahi sistemidir.[4] Cihaz 6 eklemli robotik kolu üzerine yerleştirilmiş bir 6 MV X enerjili linear akselaratör sayesinde ışınlama yapabilmektedir. Bu hareketli kol sayesinde ileri derecede konformal, non-izosentrik, nonkoplanar planlar yapılabilir. Ayrıca CK sisteminde odaya monte edilen 2 adet tanısal X-ışını kaynağı ile görüntü rehberliğinde tedavi yapılmaktadır. Tedavi sırasında görüntü kayıt algoritmaları sayesinde gerçek zamanlı tümör takibi (real-time tumor tracking) yapılabilmektedir. Bu algoritmalar, 6D-skull (intrakraniyal lezyonlarda), Xsight spine (vertebraya yakın lezyonlarada), Xsight lung (akciğer lezyonlarında), fiducial marker tracking (altın işaretleyici) ve Syncrony respiratory motion tracking (senkron solunum takibi) olarak adlandırılmaktadırlar. CK cihazının teknik özelikleri ve 2010 yılı itibarı ile sistemde yapılan tüm geliştirmeler Kilby ve ark. tarafından daha önce ayrıntılı olarak yayınlanmıştır.[5]

Bu teknoloji Türkiye’de ilk olarak 2005 yılında kullanılmaya başlanmış olup sağlık politikalarındaki değişikliklerle birlikte günümüzde 7 hastanede CK kurulumu yapılmıştır. Özellikle 2010 yılı itibarı ile kullanım alanı artmıştır. İstanbul’da bulunan 4 merkez bir koalisyon oluşturarak, ortak tedavi protokolleri, eğitim toplantıları yapmak üzere bir araya gelmiştir. İlk olarak, burada sonuçları sunulan bir yıllık CK ile tedavi edilen hastaların analizinin yapılarak bir durum saptamasının yapılması kararı alınmıştır.

Bu çalışmada, 2010 yılında tedavi edilen 4 CK merkezinin 593 hastası retrospektif olarak incelenmiş ve hasta ve tedavi verilerinin dağılımı sunulmuştur.

Methods

Results

Yaşı ≤16 olan toplam 10 hasta mevcut olup, bunların tamamı intrakraniyal lezyonlar nedeni ile tedavi edildi. Tüm hasta tanıları incelendiğinde beyin metastazı %36.6 (n=217), spinal-paraspinal tümörler %8.8 (n=52), primer akciğer tümörleri %7.4 (n=44) ile CK ile tedavi edilen en sık 3 hastalık grubunu oluşturdu. Tanıların dağılımı Tablo 1’de gösterilmiştir. CK 348 hastada primer tedavi, 209 hastada reirradiasyon, 26 hastada planlı boost, 10 hastada radyoterapi alan kenarı yinelemesi nedeni ile uygulandı. Beyin metastazı nedeni ile tedavi edilen hastaların %48.8’inde (n=106) CK primer tedavi, %42.9’unda (n=93) reirradiasyon, %8.3’ünde (n=18) tüm beyin RT’si sonrası planlı boost olarak kullanıldı. Baş-boyun tümörlerinin 23’ünde reirradiasyon, 5’inde primer, 5’inde alan kenarı nüksü, 3 hastada ise planlı boost olarak kullanıldı.

Tablo 1: Hastaların tanı ve tedavi özellikleri

Tüm hasta grubu için incelendiğinde toplam doz medyan 2100 cGy (800-7500 cGy), fraksiyon dozu medyan 800 cGy (200-3750) ve fraksiyon sayısı medyan 3 (1-10) olarak bulundu. Hastaların sadece 11 tanesinde fraksiyon sayısı 5’in üzerinde idi, 3 hastada 10 fraksiyon kullanıldı. Fraksiyon dozu 18 hastada 400 cGy’in altında idi.

Fraksiyonasyon dağılımı, hastaların %25.6’sında (n=152) 1, %9.9’unda (n=59) 2, %35.2’sinde (n=209) 3, %4.4’ünde (n=26) 4, %22.8’inde (n=135) 5, %0.8’inde (n=5) 6, %0.2’sinde (n=1) 8, %0.5’inde (n=3) 9, %0.5’inde (n=3) ise 10 fraksiyon şeklinde idi (Şekil 1).

Sekil 1: Hastaların uygulanan fraksiyon sayısına göre dağılımı.

Hastaların büyük çoğunluğunda tümör takip sistemi olarak 6-D skull (366 hasta) kullanıldı. Altmış altı hastada X-Lung, 63 hastada senkroni, 44 hastada X-spine ve 24 hastada altın işaretleyici (gold marker) ile tümör takibi yapıldı. Primer akciğer tümörü ve akciğer metastazı nedeni ile CK kullanılan hastalarda tümör takibi için kullanılan metodlar Tablo 2’de yer almaktadır. Solunum ile senkron tümör takibi 41 hastada akciğer yerleşimli tümörler (27 primer akciğer, 14 akciğer metastazı) için, 22 hastada batın içi yerleşimli tümörlerde (11 karaciğer, 6 surrenal, 3 intraabdominal, 2 pankreas) kullanıldı. Fiducial yerleştirilen hastaların dağılımı ise; 7 prostat kanseri, 7 intraabdominal kitle, 3 akciğer kanseri, 3 karaciğer lezyonu, 3 surrenal metastazı ve 1 akciğer metastazı şeklinde idi.

Tablo 2: Akciğer yerleşimli tümörlerde tümör takip metodları

Discussion

Genel olarak SRT uygulamalarının en önemli avantajlarından biri de az sayıda fraksiyon gerektirmesidir. Literatürde tümör büyüklüğü ve yerleşimi ile orantılı olarak 1-5 fraksiyon kullanılması önerilmiştir. Nitekim bizim serimiz de de hastaların %98’inde beş fraksiyonun altında tedavi tamamlanmıştır. Daha uzun süreli tedavi alan çok az sayıda hastanın özelliği nedeni ile klinisyenlerin takdirleri sonucunda tedavi edilen hastalar oluşturmaktadır.

Literatür taraması için Temmuz 2011’de Pub- Med web sitesinde “Cyberknife” sözcüğü girildiği zaman karşımıza toplam 403 makale çıkmaktadır. Bu makalelerin 58 tanesi derleme yazısıdır. CK kullanımını inceleyen derlemelerde bu teknolojinin en önemli avantajlarının; çerçevesiz kullanım olanağı, 1 mm ve altında doğruluk oranı, çoklu yöntemlerle imaj füzyon olanağı, gerçek zamanlı tümör takibi ve lineer akseleratör tabanlı tedavi olanakları olduğu belirtilmektedir.[3,6,7] Diğer orijinal makalelerin büyük çoğunluğu retrospektif veriler olup kanıt dereceleri düşüktür. Az sayıda faz I ve faz II çalışma yer almaktadır. Dağılıma bakıldığında üzerinde en çok çalışılan konular genellikle intrakraniyal yerleşimli tümör ve lezyonlar ve takiben akciğer tümörleri olarak gözlenmektedir.

Çalışmamızdaki hastaların dağılımına bakıldığında tüm merkezlerde büyük çoğunluğu intrakranial yerleşimli tümörler (%63) oluşturmaktadır. Bunun nedeni ülkemizde ve dünyada uzun yıllardır yaygın olarak kullanılan GammaKnife deneyimi ile açıklanabilir. GammaKnife ile gerek benign gerekse malign intrakraniyal tümörlerde edinilen deneyim CK’nın intrakraniyal kullanımında cesaretlendirici olmuştur. CK için tercih edilen dozlar GammaKnife deneyimlerinden yansımıştır. Bu seride çoğunlukla beyin metastazları (%36.6) tedaviye alınırken bunları takiben spinal-paraspinal tümörler (%8.8) ve primer akciğer tümörleri de (%7.4) sıklıkla tercih edilen kullanım alanlarıdır. Diğer tedavi endikasyonları %10’un altında bulunmaktadır.

Radyocerrahinin beyin metastazlarında, arteriyovenöz malformasyonlarda (AVM), vestibüler schwannomlarda ve meningiomlardaki etkin rolü çalışmalarda gösterilmiştir.[8-12] Beyin metastazlarında radyocerrahi tüm beyin RT’si ile öncesi, sonrası veya tek başına kullanılabilmektedir. Retrospektif[13-16] ve prospektif[17,18] çalışmalarda tüm beyin RT’si ve radyocerrahinin, tek başına radyocerrahiye oranla sağkalım avantajı gösterilememiştir. Bir-üç beyin metastazlı hastalarda tüm beyin RT’si ile radyocerrahinin kombine kullanımını araştıran faz III randomize RTOG 9508 çalışmasında radyocerrahinin eklenmesinin tüm hastalarda fonksiyonel otonomiyi artırdığı, soliter inoperabl beyin metastazlarında ise istatistiksel anlamlı olarak genel sağkalımı artırdığı bulunmuştur.[19] Ancak son yıllarda yapılan 132 hasta sayılı prospektif diğer bir randomize çalışmada ise multipl beyin metastazlarında tüm beyin ışınlaması ile beraber yapılan radyocerrahiye oranla tek başına yapılan radyocerrahi arasında lokal nükste artış ve lokal kontrolde düşüş saptanmıştır.[20] EORTC 22952-26001 çalışmasında 1-3 beyin metastazlı hastalarda radyocerrahi veya cerrahi sonrasında tüm beyin radyoterapisi eklenmesinin intrakraniyal nüksleri ve nörolojik ölümleri azalttığı ancak fonksiyonel bağımsızlık süresini ve genel sağkalım süresini arttırmadığı görülmüştür.[21] Bu çalışmanın sonuçlarında performansı iyi, stabil hastalığı olan ve sınırlı sayıda beyin metastazı olan hastalarda seri görüntüleme eşliğinde tüm beyin RT’sinin ertelenebileceğini önermişlerdir.[21] Bizim çalışma grubumuzda da beyin metastazlarının %48.8’inde tek başına SRT tercih edilirken, diğer hastalara tüm beyin RT’si ile beraber radyocerrahi uygulanmıştır.

CK kullanan merkezlerin en önemli avantajı, çerçevesiz tasarım sayesinde fraksiyone tedavi yapabilme olanağıdır. Bu özellikle kritik organlara yakın olan tümörlerde avantaj sağlamaktadır. Anterior optik sinire birkaç milimetreden yakın olan tümörlerde tek fraksiyon radyocerrahi önerilmez iken, perioptik tümörler ile yapılan bir çalışmada medyan 49 ay takipte %94 oranında görmenin korunduğu belirtilmiştir.[22] Aynı şekilde akustik nörinomlarda radyocerrahi hem lokal kontrol hem de duymanın korunması için tercih edilmektedir.[23,24]

Spinal ve paraspinal yerleşimli tümörler özellikle spinal kanalın tolerans açısından özellikle 2. seri ışınlamalarda dikkat gösterilmesi gereken bir bölgedir. Bu nedenle radyocerrahinin serimizde 2. sıklıkla uygulandığı endikasyonu oluşturmaktadır. Spinal metastazlarda CK kullanımı ile ilgili literatürdeki en geniş seri Gerszten ve ark.[25] tarafından rapor edilmiştir. Toplam 393 hastada 500 lezyona CK uygulanmış ve median 53 ay takipte %86 uzun dönem ağrı palyasyonu sağlanmıştır.

Baş-boyun kanserlerinde radyocerrahinin rolü ümit vericidir.[26,27] Radyocerrahi gerek nükseden tümörlerde, gerekse planlı boost olarak uygun hastalarda kullanılabilmektedir. Bizim serimizde de baş-boyun tümörleri %6.1 ile 4. sıklıkla radyocerrahi uygulanan bölgeler arasındadır.

Erken evre medikal inoperabl primer akciğer tümörlerinde SRT uygulamaları son yıllarda üzerinde en çok çalışılan konulardandır. Bu konuda ilk çalışmada Japonya’dan, hareket kontrol sistemleri ve fraksiyonasyon açısından oldukça heterojen bir hasta grubu retrospektif olarak incelenmiştir. Tamamı evre I olan, ancak medikal nedenlerle ameliyat edilemeyen veya operasyonu reddeden hastalar SRT ile tedavi edilmiş ve sonuçta beş yıllık sağkalımının %84 olduğunu bildirilmiştir.[28] Bu cerrahiyi ile karşılaştırılabilir sonuçlar sonrasında RTOG 0236 faz II çalışmayı düzenlemiştir. [29] RTOG 0236 sonuçlarında yüksek oranda primer tümör kontrolü (üç yılda %97.6) sağlandığı, median toplam sağkalım hızının ise üç yılda %55.8 olduğu hesaplanmıştır. RTOG’nin yeni başlattığı RTOG 0813 çalışması ile santral yerleşimli akciğer tümörleri için güvenli ve etkin dozların belirlenmesi; RTOG 0915 çalışması ile de periferik akciğer tümörlerinde SBRT dozlarının ayarlanması ve SBRT öncesi ve sonrası hipoksi belirteçleri ile lokal kontrol arasındaki ilişki belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu çalışmalar optimum doz ve fraksiyonasyon şemalarının belirlenmesinde gelecekte önemli yol göstericiler olacaktır. Akciğere yönelik yapılan tüm bu SRT çalışmalarında daha çok linak tabanlı planlamalar ve 4DCT kullanımının yaygın olduğu gözlenmektedir, bunlarda tümör takibi 4DCT veya gating kullanılarak yapılmaktadır. CK’ın akciğer ışınlamalarında eğer X-spine veya X-lung kullanılarak tümör takibi yapılamıyorsa mutlaka altın işaretleyici ile takip gerekmektedir. Bu hastaların pek çoğunun medikal inoperabl ve komorbiditelerinin olduğu düşünüldüğünde pek çok hasta altın marker konulması sırasında karşılaşılabilecek riskleri (pnömotoraks, enfeksiyon, kanama vs) göze almak istememektedirler. Ayrıca fiducial takılması ek bir maliyet ve komplikasyon gelişirse hospitalizasyon gerektirmektedir. Bizim serimizde de gerek primer gerekse akciğer metastazlarında fiducial uygulaması hastaların sadece 4 tanesinde mümkün olmuştur. Yani başka bir deyişle CK daha çok X-spine veya X-lung ile takip edilebilen tümörlerde tercih edilmiştir. Doz ve fraksiyonasyon seçimleri ise literatür ile uyumludur.

SVRT karaciğer lezyonları, pankreas kanserleri ve prostat kanserlerinde de tercih edilmektedir.[3,6,7] Prostat kanserinde CK kullanımı ile ilgili prospektif bir çalışmanın uzun dönem sonuçları King ve ark. tarafından 2011 yılında açıklanmıştır.[30] Düşük riskli 67 hastaya 5 fraksiyonda 36.25 Gy RT uygulanmış ve medyan 2.7 yıl takipte 4 yıllık PSA nüksü %94 ve grad 2-3 rektal toksisite %0.2 olarak saptanmıştır.

Conclusion

References

1) Leksell L. The stereotaxic method and radiosurgery of the brain. Acta Chir Scand 1951;102(4):316-9.

2) Heck B, Jess-Hempen A, Kreiner HJ, Schöpgens H, Mack A. Accuracy and stability of positioning in radiosurgery: long-term results of the Gamma Knife system. Med Phys 2007;34(4):1487-95.

3) Martin A, Gaya A. Stereotactic body radiotherapy: a review. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2010;22(3):157-72.

4) Guthrie BL, Adler JR Jr. Computer-assisted preoperative planning, interactive surgery, and frameless stereotaxy. Clin Neurosurg 1992;38:112-131.

5) Kilby W, Dooley JR, Kuduvalli G, Sayeh S, Maurer CR Jr. The CyberKnife Robotic Radiosurgery System in 2010. Technol Cancer Res Treat 2010;9(5):433-52.

6) Hara W, Soltys SG, Gibbs IC. CyberKnife robotic radiosurgery system for tumor treatment. Expert Rev Anticancer Ther 2007;7(11):1507-15.

7) Lartigau E, Mirabel X, Prevost B, Lacornerie T, Dubus F, Sarrazin T. Extracranial stereotactic radiotherapy: preliminary results with the CyberKnife. Onkologie 2009;32(4):209-15.

8) Kondziolka D, Niranjan A, Lunsford LD, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery for meningiomas. Neurosurg Clin N Am 1999;10(2):317-25.

9) Lunsford LD, Flickinger J, Lindner G, Maitz A. Stereotactic radiosurgery of the brain using the first United States 201 cobalt-60 source gamma knife. Neurosurgery 1989;24(2):151-9.

10) Lunsford LD, Kondziolka D, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery for benign intracranial tumors. Clin Neurosurg 1993;40:475-97.

11) Sheehan JP, Sun MH, Kondziolka D, Flickinger J, Lunsford LD. Radiosurgery in patients with renal cell carcinoma metastasis to the brain: long-term outcomes and prognostic factors influencing survival and local tumor control. J Neurosurg 2003;98(2):342-9.

12) Colombo F, Pozza F, Chierego G, Casentini L, De Luca G, Francescon P. Linear accelerator radiosurgery of cerebral arteriovenous malformations: an update. Neurosurgery 1994;34(1):14-21.

13) Chidel MA, Suh JH, Reddy CA, Chao ST, Lundbeck MF, Barnett GH. Application of recursive partitioning analysis and evaluation of the use of whole brain radiation among patients treated with stereotactic radiosurgery for newly diagnosed brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(4):993-9.

14) Sneed PK, Lamborn KR, Forstner JM, McDermott MW, Chang S, Park E, et al. Radiosurgery for brain metastases: is whole brain radiotherapy necessary? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(3):549-58.

15) Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, Sanghavi SN, Chappell R, Buatti JM, et al. A multi-institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(3):519-26.

16) Mehta MP, Tsao MN, Whelan TJ, Morris DE, Hayman JA, Flickinger JC, et al. The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(1):37-46.

17) Chougule P, Burton-Williams M, Saris S. Randomized treatment of brain metastases with Gamma knife radiosurgery, whole brain radiotherapy or both. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48(Suppl 3): 114. [Abstract]

18) Aoyama H, Shirato H, Tago M, Nakagawa K, Toyoda T, Hatano K, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295(21):2483-91.

19) Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, Schell MC, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004;363(9422):1665-72.

20) Chang SD, Lee E, Sakamoto GT, Brown NP, Adler JR Jr. Stereotactic radiosurgery in patients with multiple brain metastases. Neurosurg Focus 2000; 9(2), E3.

21) Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, Villà S, Fauchon F, Baumert BG, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011;29(2):134-41.

22) Adler JR Jr, Gibbs IC, Puataweepong P, Chang SD. Visual field preservation after multisession cyberknife radiosurgery for perioptic lesions. Neurosurgery 2006;59(2):244-54.

23) Chopra R, Kondziolka D, Niranjan A, Lunsford LD, Flickinger JC. Long-term follow-up of acoustic schwannoma radiosurgery with marginal tumor doses of 12 to 13 Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68(3):845-51.

24) Chang SD, Gibbs IC, Sakamoto GT, Lee E, Oyelese A, Adler JR Jr. Staged stereotactic irradiation for acoustic neuroma. Neurosurgery 2005;56(6):1254-63.

25) Gerszten PC, Burton SA, Ozhasoglu C, Welch WC. Radiosurgery for spinal metastases: clinical experience in 500 cases from a single institution. Spine (Phila Pa 1976) 2007;32(2):193-9.

26) Voynov G, Heron DE, Burton S, Grandis J, Quinn A, Ferris R, et al. Frameless stereotactic radiosurgery for recurrent head and neck carcinoma. Technol Cancer Res Treat 2006;5(5):529-35.

27) Le QT, Tate D, Koong A, Gibbs IC, Chang SD, Adler JR, et al. Improved local control with stereotactic radiosurgical boost in patients with nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56(4):1046-54.

28) Onishi H, Shirato H, Nagata Y, Hiraoka M, Fujino M, Gomi K, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy (HypoFXSRT) for stage I non-small cell lung cancer: updated results of 257 patients in a Japanese multi-institutional study. J Thorac Oncol 2007;2(7 Suppl 3):S94-100.

29) Timmerman R, Paulus R, Galvin J, Michalski J, Straube W, Bradley J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA 2010;303(11):1070-6.

30) King CR, Brooks JD, Gill H, Presti JC Jr. Long-Term Outcomes from a Prospective Trial of Stereotactic Body Radiotherapy for Low-Risk Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Feb 5.