TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

Retinoblastom, çocukluk çağında en sık görülen intraoküler tümördür, özellikle herediter formlarında ikincil kanser riski artmıştır. Bu olgu sunumunda bilateral herediter retinoblastom tanısıyla cerrahi ve radyoterapi uygulanan hastanın tedaviyi takiben 14 yıl sonra radyoterapi uygulanan alanda ortaya çıkan yumuşak doku sarkomu bildirilmiştir. Bir yaşında retinoblastom nedeniyle sağ göze enükleasyon, sol göze radyoterapi uygulanan 16 yaşında kız hasta, 14 yıl sonra sol maksiller sinüsu dolduran kitle nedeniyle başvurdu. Biyopsi sonucu düşük dereceli rabdomiyosarkom dışı yumuşak doku sarkomu olarak rapor edildi. Cerrahi sonrası kemoterapi uygulanan olguda iki ay içerisinde nüks gelişti ve hasta tekrar ameliyat edildi. Farklı mükerrer kemoterapi rejimleri ve mükerrer ameliyatlar geçiren hasta halen hastalıklı hayattadır. Herediter retinoblastomlu hastalar ikinci kanserler açısından risk taşırlar. Radyoterapi alan hastalarda bu risk daha da artmıştır. Radyoterapi bölgesinde uzun yıllar sonrasında bile tümör gelişebileceği unutulmamalıdır.

Summary

Introduction

Çocuklarda kanser görülme sıklığı 15 yaş altında milyonda 110-150 arasındadır. Retinoblastom (RB), çocukluk çağında en sık görülen intraoküler tümördür. Sporadik olarak görüldüğü gibi, herediter olarak da gelişebilir. Retinoblastom geni (RB1) klonlanan ilk tümör baskılayıcı gendir ve p105 RB proteinini kodlar. RB1 geninin germ hücrelerindeki mutasyonu sonucu herediter formu, aynı genin somatik mutasyonu veya inaktivasyonu sonucunda ise non-herediter formu görülür. Beş yıllık sağkalım hızı %97'dir.[1] Herediter formlarında diğer malign tümörlere eğilim vardır. Herediter olmayan formlarda ise sekonder kanser riski düşüktür. [2-5] Herediter formda en sık görülen sekonder kanserler; yumuşak doku sarkomları, osteosarkomlar, nazal kavite kanserleri ve kutanöz melanomlardır.[6-9] Herediter RB tanısından 50 yıl sonra sekonder kanser insidansı %36 ile %50 arasında, nonherediter grupta ise bu risk %5-5.7 arasında bildirilmektedir.[4,10]

Geçtiğimiz on yılda, intraoküler RB tedavisinde görmeyi korumak amacıyla kemoterapi ve lokalize tedavi yöntemleri (kriyoterapi, radyoaktif skleral plak brakiterapi, termoterapi vb.) kullanılmaya başlanmıştır. Bu tedaviler sayesinde çoğu hastada “eksternal beam radyoterapi”ye (EBRT) gerek kalmamaktadır. Ancak EBRT halen kemoterapiye dirençli tümörlerde kurtarma tedavisi olarak kullanılmaktadır, bunun dışında çok büyük, optik diske yakın veya çok sayıda olan tümörlerde önemli bir tedavi seçeneğidir.

Kanser tedavisinde son yıllarda özellikle yeni kemoterapötik ajanların kullanımıyla önemli gelişmeler olmuştur. Ancak kemoterapi ve radyoterapinin erken yan etkileri yanında uzun dönemde ortaya çıkan etkileri de vardır. Daha önce yapılan tüm göz ışınlanmalarında, körlük ve ağrılı ön segment komplikasyonları sık gözlenirdi. Ancak radyasyon dozu ve fraksiyonizasyonunun düzenlenmesiyle bu sorun azaldı. Uygun olgularda lens koruyucu ışınlama ile katarakt gelişimi önlenebilmektedir. Bazı durumlarda özellikle ön kısımlardaki tümör tedavisinde tüm göz ışınlaması gerekebilmektedir. Radyoterapinin en önemli yan etkilerinden biri de ikincil kanser gelişimidir.[11] Herediter RB nedeniyle radyoterapi uygulanan hastalarda, ışınlama, ikincil kanser gelişimini 3 kat artırmaktadır.[4] En fazla etki, doğrudan ışınlanan alan ve çevresindedir, 12 aydan daha küçük yaşta olanlarda risk daha fazladır.[4] Yumuşak doku sarkomunda, riskin radyasyon dozu ile orantılı olduğu bilinmektedir.[10]

Bu yazıda, bilateral RB nedeniyle bir gözü enüklee olan diğer göz için kemoterapi ve primer radyoterapi alan ve 14 yıl sonra maksiller sinüste yumuşak doku sarkomu gelişen olgumuzu ve RB'larda ikincil kanser riskini irdelemeyi amaçladık.

Introduction

Case Presentation

Olgumuz 1994 yılında 11 aylıkken bilateral RB tanısı aldı (sağ göz RES evre 5, sol göz evre 4). Aile hikayesinde babasının da çocukluk çağında RB nedeniyle bilateral enükleasyonla tedavi edildiği öğrenildi. Hastaya tedavi olarak sağ göze enükleasyon, sol göze radyoterapi uygulandı, poliklinik takiplerinde sol gözde katarakt gelişmesi üzerine ameliyat edildi. Radyoterapi alan sol orbital bölge sağa göre hastanın yaşı büyüdükçe daha atrofik idi. Hasta 14 yıl sonra 2008 yılında 4 ay önce başlayan ve gittikçe artan sol yanakta şişlik şikayetiyle başvurdu. Bu arada hastanın babasının intrakranial tümör nedeniyle kaybedildiği öğrenildi. Manyetik rezonans görüntülemesinde (MRG) sol maksiler sinüs ve etmoidal sinüsü dolduran sol orbita inferior duvarını deksrükte eden orbitaya uzanım gösteren kitle saptandı (Şekil 1). Yapılan biyopsi sonucu leiomiyosarkom olarak bildirildi (Şekil 2). Kemik sintigrafisi ve akciğer tomografisinde metastaz saptanmayan hastaya VAC (vinkristin 1.5 mg/m²/ gün, aktinomisin-D 1.25 mg/m2/gün, siklofosfamid 1.2 g/m²/gün) 3 haftada bir uygulanmaya başlandı. İki ay sonra çekilen kontrol MRG'sinde sol nazal kavite ve sol maksiller septumu sağa deviye eden nazal kavite tabanını dekstrükte eden oral kaviteye uzanan kitle önceki görüntüleme ile kıyaslandığında %60-70 oranında artmıştı. Progresyon nedeniyle hasta 2. kez ameliyat oldu. Cerrahi sınır pozitifti. Radyoterapi alanında tümör geliştiğinden, ikinci bir radyoterapi uygun görülmedi. İkinci seçenek kemoterapi olarak, ICE (ifosfamid 1.8 mg/m²/gün x 5 gün, etoposid 100 mg/m²/gün x 5 gün, karboplatin 600 mg/ m²/günx5 gün) 3 hafta arayla verildi. Toplam 8 kür planlanan hastada 6 kürden sonra tekrar nüks saptandı. Tekrar ameliyat olan ancak cerrahi sınırları pozitif olan hastaya vinkristin (1.5 mg/m²/1. gün), topotekan (1 mg/ m² x 3 gün) tedavisi uygulandı. Hasta halen tedavi altındadır.

Sekil 1: Hastanın kraniyal manyetik rezonans görüntülemesi.

Sekil 2: (a) Düz kası anımsatan geniş pembe sitoplazmalı, iğsi hücrelerin demetlerinden yapılı, hücreden zengin sarkomatöz tümör (H-E x 200) (Biyopsi no: 8047/2009). (b) İmmünhistokimyasal SMA (düz kas aktin) pozitifliği (İHKSMA x 400). (c) İmmünhistokimyasal Ki-67 boyası ile yüksek proliferatif aktiviteyi gösteren nükleer boyanma-indeks %60-70 (İHK Ki-67 x 200).

Case Presentation

Discussion

Çocukluk çağı kanserlerinde cerrahi, kemoterapi ve radyoterapiyi içeren multidisipliner tedavi yaklaşımı ile sağkalım önemli ölçüde artmıştır. Ancak, bu tedavilerin önemli geç yan etkilerinden biri de, ikincil kanserlerdir. Radyoterapi ve kemoterapinin mutajen ve karsinojenleri tetikleyerek ikincil karsinomların patogenezinde rol oynayabildikleri gösterilmiştir. RB hastalarında non-oküler tümör riskinin arttığı uzun süredir bilinmektedir. En erken raporlar, 1960'larda Levene'ye[12] ve 1949'da Reese ve ark.'na[13] aittir. 1969'da Sagerman ve ark. [14] RB'yi takiben gelişen bir osteosarkom olgusunu yayınlamış ve RB hastalarında ikincil tümör riskinin artmış olabileceği ihtimalini öne sürmüşlerdir.

Yakın zamanda MacCarthy ve ark.[15] 1951- 2004 yılları arasında RB tanısı alan ve takipte nonoküler tümör gelişen olguları bildirmişlerdir. Herediter grupta non-oküler tümör riskinin arttığı gösterilmiştir. Osteosarkom ve yumuşak doku sarkomu riski özellikle yüksek bulunmuştur. Elli yaş altı osteosarkom riskinin, normal popülasyonun tüm kemik tümörlerinin toplam riskinden 200 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir. Herediter olgularda 36 yumuşak doku sarkomunun 21 tanesinin olgumuzla benzer şekilde leiyomiyosarkom olması dikkate değerdir. Bu seride bildirilen 13 beyin tümörünün 10 tanesi menenjiyomdur. Menenjiyomların, radyasyonla en fazla ilişkili beyin tümörü olduğu bilinmektedir.[16]

İkincil kanserlerle ilgili yapılan çalışmalarda veri toplama ve sunma şekli farklı olduğu için değişik seriler arasında kıyaslama yapmak zordur; örneğin bazı seriler, pineoblastomları da sonuçlarına dahil etmiş bazıları ise etmemiş, takip yeterliliği de seriden seriye değişmiştir.

Etkin kemoterapi geliştirildiğinden beri, EBRT kullanılma oranı azalmaktadır. Radyoterapiden kaçınılmasının en önemli nedeni sekonder kanser yapıcı etkisidir. Bir tümörün radyasyonla ilişkili olduğunu gösteren kriterler: radyasyon uygulanan bölgede görülmesi, radyoterapiden en az 2 yıl sonra ortaya çıkması, 2 Gy'nin üzerinde doz uygulanmış olması ve metastatik bir tümörün dışlanmasıdır.[17] Radyasyonla ilişkili tümörlerin uzun bir aradan sonra ortaya çıkmaları tipiktir. Solid tümörler için bu süre en az 10 yıldır.

Tekrar radyoterapi uygulanması birçok komplikasyon riski taşır. Daha önce ışın almış bir bölgede cerrahi uygulanması yara yerinde iyileşmeyle ilgili problemlere neden olabilir. RB nedeniyle geçmiş yıllarda tedavi alan çoğu hasta radyoterapi almış olduğundan bu hastalarda baş-boyun bölgesinde gelişen ikincil kanserlerin cerrahi tedavisi ve ışınlanması zordur. Eğer mükerrer kereler tümör geliştiyse daha önceki tümörün tedavisiyle ilişkili toksisite nedeniyle kemoterapi ajanlarının kullanımı sınırlanır. RB'de kür oranları artmış olsa da, ikincil kanserlerin tedavisi oldukça zordur.

Sonuç olarak, tüm RB'li hastalar, özellikle herediter olgular ve görmenin korunması için radyoterapi uygulanan RB'li hastalar ikincil kanser riski yönünden izlenmelidir.

Teşekkür
Hastanın oftalmolojik takip ve tedavisi için Prof. Dr. Gönül Peksayar ve Op. Dr. Samuray Tuncer'e, mükerrer cerrahi tedavileri için Prof. Dr. Harun Cansız'a teşekkür ederiz.

Discussion