TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

Bevacizumab, vascular endotelial growth factor (VEGF) molekülünü hedef alan monoklonal bir antikordur. Ülkemizde, metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Sol kolonda tam obstrüksiyona neden olan tümoral kitle saptanan 66 yaşındaki kadın hastaya sol hemikolektomi operasyonu yapıldı. Evre IV (T3N1M1) olarak evrelenen hastaya operasyondan kırk gün sonra 5- fluorourosil, folinik asit, irinotekan ve bevacizumab kemoterapisi başlanıldı. Kemoterapinin beşinci kür birinci uygulamasından sonra febril nötropeni gelişen hastanın, nötrofil değerleri normale geldiğinde karın ağrısı şikayeti başladı. Akut karın tanısıyla operasyona alınan hastada ileoçekal valvin seksen cm proksimalinde, ileal ansta yaklaşık bir cm'lik perforasyon izlendi. Hasta operasyon sonrası sekizinci günde hayatını kaybetti. Bevacizumab iyi tolere edilebilen hedefe yönelik tedavi ajanlarından olmasına rağmen, ölümcül komplikasyonları açısından dikkatli olunmalıdır.

Summary

Introduction

Tümör hücreleri hızla çoğalırken, 1-2 mm³'lük hacme ulaştıktan sonra oksijen ve besin desteğini sağlayabilmek için anjiyogenezisi uyarırlar. Yeni damar oluşumunu uyaramadıkları zaman etraf damarlardan difüzyonla beslenirler ve en fazla 0,5- 1 cm³'lük hacme ulaşabilirler. Bu hacimden sonra çoğalmaları ve metastaz yapmaları için anjiyogenez gereklidir. Anjiyogenez tümörlerin büyümesi ve invazyon yapması için gereken en önemli adımdır.[1] Anjiogenik moleküller içinde vascular endotelial growth factor (VEGF) en önemlisidir.[2] VEGF'nin endotel hücreleri üzerinde bulunan reseptörlere bağlanarak tetiklenen sinyal yolu birçok seviyede farklı açılardan inhibe edilerek VEGF'nin etkisi önlenebilmektedir.[3]

Bevacizumab, VEGF molekülünü hedef alan, nüks etmiş veya metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde kullanımı onaylanmış monoklonal bir antikordur.[4] Tümörün büyümesi için gerekli olan yeni damar oluşumunu ve tümörün büyümesini inhibe edebilir. Tümörlerde interstisyel basıncı düşürdüğü, tümörün oksijenlenmesini arttırdığı ve bu şekilde kemoterapi ajanlarının tümöre ulaşma ve onunla etkileşme sürecine katkıda bulunduğu ortaya konmuştur. Standart 5-fluorourasil (5-FU) temelli kemoterapi rejimlerine eklendiği zaman hastaların genel sağ kalımında artışa neden olduğu gösterilmiştir.[5,6]

Bu metastatik kolon kanserli olguda bevacizumablı kemoterapi sonrasında nadir görülen ama ölümle sonuçlanan bir komplikasyon sunularak, ilgili literatür bilgilerinin gözden geçirilmesi amaçlanmıştır.

Introduction

Case Presentation

Haziran 2008 tarihinde karın ağrısı şikayetiyle başvurduğu acil polikliniğinde akut karın tanısı konulan 66 yaşındaki kadın hastaya laparotomide sol kolon splenik fleksurada, skiröz tipte, serozayı aşan, 3x4x4 cm'lik, tam obstrüksiyona neden olan tümoral kitle saptanarak sol hemikolektomi operasyonu uygulandı. Patolojisinde orta derece differensiye adenokarsinom, çıkarılan 7 lenf nodundan 2 tanesinde ve omentumda metastaz saptandı (T3N1M1). Bilgisayarlı tomografi görüntülemelerinde başka solid organ metastazı saptanmayan hastaya kemoterapi olarak 5- fluorourosil 400 mg/ m² intravenöz (iv) bolus, ardından 2400 mg/m² 48 saatlik infüzyon, folinik asit 200 mg/m², irinotekan 180 mg/m² ve bevacizumab 5 mg/kg (FOLFİRİ/ bevacizumab) 15 günde bir ve 2 uygulama 1 kür sayılacak şekilde operasyon üzerinden 40 gün geçtikten sonra başlanıldı. Üç kür sonrası klinik olarak herhangi bir şikayeti olmayan ve yapılan radyolojik yanıt değerlendirilmesinde herhangi bir progresyon bulgusu saptanmayan hastanın kemoterapisinin devam edilmesine karar verildi. Herhangi bir yan etki gözlenmeden 5. kür 1. uygulama FOLFİRİ/ bevacizumab tedavisini alan hasta, 5 gün sonra febril nötropeni tanısıyla hastaneye yatırıldı. Kültürleri alınan hastaya granülosit koloni-stimülanfaktör 48 milyon ünite ve piperasilin + tazobactam 4x4.5 gram iv ampirik olarak başlandı. Alınan kan kültürlerinde Escherichia coli üredi. Yatışının 7. gününde hemogram değerleri normale döndüğünde hastanın karın ağrısı şikayeti başladı. Yapılan fizik muayenesinde karında yaygın hassasiyet ve rebound pozitif, rektal tuşede ampulla boş olarak değerlendirildi. Çekilen ayakta direkt batın grafisinde hava sıvı seviyesi (Şekil 1) ve yapılan batın ultrasonografisinde batında barsak ansları arasında serbest sıvı izlendi. Operasyona alınan hastanın eksplorasyonda barsak ansları arasında pelviste, diyafragma altında ve subhepatik alanda her iki parakolik lojda yaygın apse odakları, pü ve fekaloid içerik izlendi. Yıkama ve peritoneal debridman uygulandıktan sonra ileoçekal valvin 80 cm proksimalinde ileal ansta yaklaşık 1 cm'lik perforasyon izlendi. Hasta yoğun bakım ünitesine yatışının 8. gününde yaşamını yitirdi.

Sekil 1: Ayakta direkt karın grafisinde hava-sıvı seviyeleri.

Case Presentation

Discussion

Hedeflenmiş tedavilerde, konvansiyonel kemoterapilerin klasik toksik etkileri genelde görülmese de bu ajanların da biyolojik hedeflerin blokajından kaynaklanan kendilerine özgü yan etkileri vardır.[5] Bevacizumab oldukça iyi tolere edilebilmesine rağmen hipertansiyon, proteinüri, tromboembolizm, bozulmuş yara iyileşmesi, kanama, özellikle anastomoz hattında perforasyon, reversible lökoensefalopati sendromu, döküntü, infüzyon ilişkili hipersensitivite reaksiyonları gibi yan etkilere neden olabilmektedir.[7] Burada sunulan olguda bevacizumab aslında oldukça iyi tolere edilebilmişti. Hastada kemoterapi uygulamasının 5. kür 1. uygulamasına kadar herhangi bir komplikasyonla karşılaşılmamıştı.

Bevacizumab kullanımına bağlı barsak perforasyonu oldukça nadir görülmektedir. 5-FU, folinik asit ve irinotekanla birlikte bevacizumab kullanılan metastatik kolorektal kanserli 100 hastanın katıldığı, faz 2 bir çalışmada, 2 hastada (%2) sigmoid kolon divertikül perforasyonu görülmüştür. Bu çalışmada karıniçi inflamasyon en sık görülen yan etki olarak bulunmuştur.[8]

Yine metastatik kolorektal kanserli 393 hastanın dahil edildiği 5-FU, folinik asit irinotekan ve bevacizumab tedavisinin kullanıldığı bir faz 3 çalışmada biri gastrik ülser, ikisi karsinomatozis ile ilişkili kolon, ikisi ince barsak, biri de cerrahi müdahele gerektirmeyen subdiyafragmatik hava şeklinde olmak üzere hastaların 6'sında (%1.5) gastrointestinal perforasyon görüldüğü rapor edilmiştir.[9]

Bevacizumab kullanımına bağlı gastrointestinal perforasyonun etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Anti-VEGF tedavisinin damarlar üzerine klinik etkisinin kompleks olduğu düşünülmektedir. Subendotelyal kollajenle etkileşim doku faktörlerinin aktivasyonuna ve mikro-tromboz riskinde artışa neden olmaktadır. Endotelyal hücrelerin kendini yenileme kapasitesinin azalmasından dolayı kanama riski olasılığı artmaktadır. Faktör 7 ve von-Willebrand faktörlerinin düzeylerinde yükselme barsak iskemisi ve tromboembolik olayların artmasına katkıda bulunmaktadır.[10] Radyasyon tedavisinin eklenmesi iskeminin etkisini daha dramatik ve öldürücü etki yaptığı gösterilmiştir.[11] Burada sunulan olguya iskemiyi artırabilecek faktörlerden biri olan radyoterapi uygulanmamıştı. Ama hastanın yaşının ileri olması nedeniyle ateroskleroza bağlı iskemi etken faktörlerden olabileceği düşünüldü.

Bevacizumab sadece metastatik kolorektal kanser tedavisinde değil, over, gastroözafageal, pankreatik, renal karsinomlu olan ve %79'u tedaviye başlandığında ameliyat edilmemiş çeşitli malignitelerde %1.7 oranında görülen barsak perforasyonunun bevacizumab ile ilişkili olduğu bulunmuştur.[12] Bu durumun da hastalığı barsaklarda olmayan, anastomoz hattı gibi perforasyon gelişimini kolaylaştırıcı faktörler bulunmayan hastalarda da bevacizumab kullanımına bağlı perforasyon görülebilmesi açısından önemli olduğu düşünülmektedir.

Bevacizumab kullanımına bağlı ince barsak perforasyonuna dair literatürde 5-FU, folinik asit, irinotekanla birlikte bevacizumab kullanılan metastatik kolon kanserli 2 hastada tedaviden 13 ve 7 gün sonra ileum perforasyonu görüldüğü bildirilmiştir.[13]

Barsak perforasyonu cerrahi tedaviden sonra 30 gün içinde bevacizumab kullanılmışsa %15 oranında ve özellikle anastomoz hattında %1.5 oranında görülmektedir. Burada sunulan olguda radyoterapi almamış olmasına, yapılmış olan barsak operasyonunun üzerinden 5 aydan uzun bir süre geçmiş olmasına rağmen ince barsak perforasyonu görülmüş ve ölümle sonuçlanmıştır.

Bevacizumabın standart kemoterapi rejimlerine eklendiği zaman hastaların genel sağ kalımında artmaya neden olduğu gösterilmiştir. Kullanımı esnasında komplikasyonlar nadir görülseler de ölümcül olabildiklerinden dolayı hasta seçiminde, özellikle yaşlı hastalarda ateroskleroza bağlı iskemi de göz önüne alınarak ve takipte bu komplikasyonlar açısından dikkatli olunmalıdır.

Discussion