TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

Geç dönem radyasyon hasarları organ ve dokularda ciddi yapısal ve fonksiyonel bozukluklara yol açabilir. Yirmi yılı aşkın süredir radyonekrozların tedavisinde kullanılan “Hiperbarik Oksijen Tedavisi”, Undersea Hyperbaric Medical Society (UHMS) ve European Committee for Hyperbaric Medicine (ECHM) gibi Hiperbarik Tıp alanındaki çok önemli iki bilimsel kuruluşun endikasyonlar listesinde yer almaktadır. Bu yazıda nadir bir klinik prezentasyon olarak meme üst dış kadran yerleşimli enfekte yumuşak doku radyonekrozu olgusunda tek başına hiperbarik oksijen tedavisi ile elde edilen sonuçlar sunuldu. Tedavinin etkinliği LENT/SOMA cetveli ile takip edildi. Başlangıçta 23/1.642 olan LENT/SOMA skoru (LENT skoru 1/2), tek kişilik basınç odasında 2 ATA (atmosfer absolut) basınçta, 90 dakika süreyle uygulanan toplam 40 seanslık tedavinin ardından 12/0.857 ve altı ay sonunda 4/0.285 olarak belirlendi.

Summary

Introduction

Radyoterapinin amacı, çevre sağlam dokuya en az zarar verecek biçimde hesaplanmış radyasyon dozunun belirlenen tümör dokusuna verilmesidir. Bu sayede en az morbidite ile tümör eradikasyonu, yüksek yaşam kalitesi, uzamış sağkalım süresi, ağrı gibi kansere bağlı pek çok semptomun önlenmesi, luminal devamlılık, kemik bütünlüğü ve organ fonksiyonunun korunması sağlanabilir. Ancak iyonizan radyasyon, geliştirilen tüm yeni tekniklere rağmen uygulama alanında tümör dokusuyla birlikte normal dokularda da hasara neden olabilir. Baş-boyun bölgesi kanserlerinde kemik yapılar ve larenksin, pelvis bölgesi malignitelerinde mesane, vajen duvarı, rektum ve ince bağırsakların ya da radyasyon portalı içine giren yumuşak dokuların radyasyon hasarına uğrayabildiği bilinmekte, tedavinin planlama ve uygulama safhalarında birçok organ için tolerans eğrileri kullanılmaktadır.[1] Radyasyonun etkileri kronolojik olarak akut(ilk 6 ay), subakut (ikinci 6 ay) ve geç (gözlendiği zamana bağlı) olmak üzere üçe ayrılır. Akut hasarlar doğrudan sellüler toksisiteye bağlı olarak gelişir. Genel olarak akut reaksiyonların görülme sıklığı ve şiddeti ile geç etkilerin görülme sıklığı ve şiddeti arasında bir ilişki yoktur. Bununla birlikte, şiddetli erken reaksiyonları ciddi geç dönem etkiler izleyebilir. Bu durum deri, yumuşak doku ya da kemik dokusunda ve özellikle baş-boyun bölgesi tümörlerinde ciddi mukozal reaksiyonların sonrasında gelişir.[2,3] Gecikmiş komplikasyonlar ise karakteristik olarak radyasyon uygulamasını takip eden bir latent periyodun sonunda ortaya çıkar. Erken dönem reaksiyonların aksine geri dönüşsüz, genellikle progresif seyirli ve dokularda yarattığı ciddi yapısal ve fonksiyonel bozukluklar nedeniyle, kimi zaman malignitenin kendisinden çok daha yıkıcıdır. Bir başka deyişle, tanı sonrası sarsılmış, prognoz nedeniyle endişeli ve korkmakta olan bir kanser hastasını, radyoterapi sonrasında iyileşmeyen kronik bir yara, hayatı tehdit eden kanamalar, kimi zaman dayanılmaz hale gelen ağrı, dışkı ve idrar inkontinansı, fistüller, kötü kokulu akıntı, doku bütünlüğünün bozulmasına bağlı şekil ve fonksiyon bozuklukları, kısaca kötü bir yaşam kalitesi bekliyor olabilir. İnsidans ve şiddete etki eden faktörler total doz, fraksiyon dozu, tedavi süresi, ışınlanan volüm, kemoterapi, hormonoterapi, cerrahi ve hipertermi ile kombinasyon varlığı, yaş, cinsiyet, tütün kullanımı, alkol tüketimi, anemi, ateroskleroz, kollojen-vasküler hastalıklar, enfeksiyonlar, fonksiyonel hastalıklar, genetik sendromlar gibi tedavi şekliyle ya da hastayla ilişkilidir.[3-5]

Radyasyon kökenli doku hasarının patofizyolojisinde yer alan değişiklikler sellüler deplesyon, vasküler dansite ve kapiller yoğunluğunda azalma, fibrozis ve atrofidir. Patofizyolojik süreç doku düzeyinde kronik hipoksiyle sonuçlanır.[6] Bu nedenle radyonekroz tedavisinde amaç; hasarlı dokuda revaskülarizasyonu sağlamak, fibroblastik aktiviteyi geliştirmek olmalıdır. Kapalı bir basınç odası içinde tümüyle basınç altına alınan hastaya 1 ATA'dan (atmosfer absolut=760 mmHg) daha yüksek basınçlarda aralıklı olarak %100 oksijen solutulması esasına dayanan “Hiperbarik Oksijen Tedavisi”'nin (HBOT) radyonekrozlardaki etkinliği de, yüksek basınç ortamında yapılan %100 oksijen solunumu nedeniyle vücut sıvı ve dokularında yüksek oranda çözünen oksijenin sağladığı etkilere dayanmaktadır.[7] Hiperbarik oksijenizasyonun radyasyon onkolojisi pratiğine girmesi ve mandibular osteoradyonekrozda elde edilen olumlu sonuçlar diğer anatomik lokalizasyonlar için de kullanılmaya başlanmasına neden olmuştur.[6,8-11] Ancak bu lokalizasyonlarla ilgili klinik tecrübelerin azlığı, 2001 yılında, Lizbon'da, ESTRO (European Society for Therapeutic Radiology and Oncology) ve ECHM'yi (European Committee for Hyperbaric Medicine) bir araya getirmiş ve konferans sonucunda ortaya çıkan konsensus metni ile birlikte mandibuler osteoradyonekroz dışındaki anatomik lokalizasyonlar için de araştırma ve olgu çalışmalarına gereksinim olduğu sonucuna varılmıştır.[12,13]

Sunduğumuz olgu, bu gereksinim çerçevesinde radyasyon hasarının yerleşimi, konvansiyonel yöntemlere yanıtsızlığı ve cerrahi tedavi uygulanamaması nedeniyle tek başına HBOT ile sağlanan tam iyileşme açısından önemlidir.

Introduction

Case Presentation

Elli bir yaşında kadın hasta, iki yıl önce sağ memede palpabl kitle nedeniyle Haseki Devlet Hastanesi Genel Cerrahi kliniğine başvurdu. “Trucut” biyopsi sonrasında invaziv duktal karsinom tanısı aldı. Değerlendirme sonrası T2N1M0 olarak evrelenen hastaya genişletilmiş eksizyon ve 2. seviye aksiller küretaj uygulanarak Şişli Etfal Hastanesi Onkoloji kliniğine sevk edildi. Altı kür kemoterapi [5 Fluorouracil (850 mg), Adriamycin (85 mg) ve Cyclophosphamide (850 mg)] tamamlandıktan sonra radyoterapi Co60 teleterapi cihazı ile göğüs duvarı ve periferik lenfatiklere 4800 cGy/24 fr'da uygulandı. Hastada tedavinin son seanslarında radyoterapi alanında belirgin nekroz ortaya çıktı. Takiplerinde nekroz bölgesinde enfeksiyon gelişmesi üzerine günlük pansuman ve antibiyoterapiye başlandı; dört ay süren bu tedaviden fayda görmeyen hastanın plastik ve rekonstriktif cerrahi konsültasyonunda olası komplikasyonları nedeniyle ameliyat uygun görülmedi. Hiperbarik oksijen tedavisi için Temmuz 2004'te kliniğimize sevk edilen hastanın fizik muayenesinde; sağ aksillada yaklaşık 5x5 cm ebatlarında akıntılı, kokulu, enfekte, ülsere lezyon saptandı (Şekil 1).

Sekil 1: Hiperbarik oksijen tedavisi öncesinde sağ aksillada enfekte, ülsere, yumuşak doku radyonekrozunun görünümü.

Laboratuvar incelemelerinde anemisi bulunan hastanın, hsCRP: 5.2 mg/L, sedimentasyon: 14 mm/saat, CA 15-3: 24 U/mL, CA 125: 13.93 U/ml, lezyon çevresinde transkutanöz oksijen basıncı ölçümü (TcPO2): 42 mmHg, transkutanöz karbondioksit basıncı ölçümü (TcPCO₂): 56 mmHg olarak saptandı. Yara alanından alınan kültür materyalinde Pseudomonas aeruginosave metisiline duyarlı Staphylococcus aureusüredi. Mevcut bulgularla hastanın LENT/SOMA (Late Effects Normal Tissue/Task Force Subjective, Objective, Management, and Analytic) cetvelinde LENT 1 skoru 23, LENT 2 skoru 1.642 olarak saptandı. HBOT için herhangi bir engeli olmayan hastaya, kliniğimizde bulunan tek kişilik basınç odasında, 2 ATA basınçta, 90 dakika, %100 oksijen solunumu şeklinde, günde bir seans, haftada beş gün HBOT uygulanmaya başlandı. Enfeksiyona yönelik antibiyoterapisi Ceftazidime (3x1 g) ( i.v.), Amikacin (1x1 g) ( i.v.) ve Sulfamethoxazole ve Trimethoprim (1x500 mg) (oral) şeklinde verildi. Hastanın günde iki kez olmak üzere yapılan pansumanları sırasında enfekte ve nekrotik alanlar temizlendi. Tedavi seyrinde yara alanında belirgin granülasyon, yara kenarlarında kontraksiyon ve epitelizasyon gelişimi ile enfeksiyonun gerilediği gözlendi (Şekil 2). Bu gelişmeler, toplam 40 seans HBOT tedavisinin ardından Şişli Etfal Hastanesi Onkoloji kliniğince tekrarlanan LENT/SOMA değerlendirmesinde elde edilen skora LENT 1: 12, LENT 2: 0.857 şeklinde yansıdı. Hiperbarik oksijen tedavisinin tamamlanmasının ardından poliklinik takibine alınan hastanın yarası tamamen kapandı (Şekil 3). Altı ay sonrasında yapılan kontrol değerlendirmesinde LENT 1 skoru 4, LENT 2 skoru 0.285 olarak belirlendi.

Sekil 2: Tedavi seyrinde enfeksiyonda gerileme, granülasyon dokusu artışı ve epitelizasyonda ilerleme izleniyor.

Sekil 3: Hiperbarik oksijen tedavisi sonrası yara alanında tam iyileşme görülüyor.

Case Presentation

Discussion

Radyasyon hasarı dokuların anatomik ve fizyolojik özelliklerini değiştirir. Etkilenen alanda yer alan fibroblastlar, endotel hücreleri, kas ve sinir dokusu hücreleri farklı büyüme paternlerine sahiptir. Üstelik bu non-tümöral hücrelerin radyasyona duyarlılığı, bir başka deyişle hasardan etkilenme dereceleri de farklıdır. İyonizan radyasyon, uygulandığı alanda yalnızca hücre ölümü ile sınırlı kalmayıp, yeni somatik hücre oluşumu ya da DNA transkripsiyonu gibi fonksiyonlar açısından defektif hücreler de yaratmaktadır. Sellüler deplesyon, vasküler dansite ve kapiller yoğunluğunda azalma, fibrozis, atrofi ve doku hipoksisi şeklinde ortaya çıkan geç dönem radyasyon hasarı patofizyolojisi, 3-H dokusu (Hipoksik, Hipovasküler, Hiposellüler) olarak tanımlanır.[6] 3-H dokusunun klinik görünümü ülserasyon, pigmentasyon değişiklikleri, endürasyon, doku elastikiyetinin kaybı, lokal eritem ve duyarlılık artışı şeklinde ortaya çıkar.[14] Bu doku, hücre ve matriks kaybı nedeniyle kendiliğinden veya cerrahi, travma gibi etkilerle iyileşmeyen, kronik bir yara oluşturmaya ve hızla nekroza gitmeye adaydır. Nekroza gidişin 3-H dokusunun yapısal özelliğinden kaynaklandığı, enfeksiyon gelişiminin de nekrotik dokuların kontaminasyonuna bağlı olarak ortaya çıktığı ileri sürülmektedir.[6,7] Herhangi bir travma öyküsü olmayan hastamızda, kliniğimize başvuru nedeni olan kronik, enfekte yaranın oluşumu da bu görüş ile uyumlu idi.

Hiperbarik oksijen, radyasyona maruz kalmış dokularda anjiogenez, fibroblast ve osteoblast proliferasyonu, kollajen oluşumunu stimüle eder, hücresel oksijen düzeyini artırır. Tedavi sırasında plazmada çözünen oksijen, dokuların metabolik gereksinimini karşılayabilecek düzeye kadar çıkarak doku hipoksisi nedeniyle bozulan fonksiyonların iyileşmesine yardımcı olur. Doku hidroksiprolin, ATP ve fosfokreatinin düzeylerinde sağlanan artışla, bir yandan neovaskülarizasyon için gerekli fibroblast-kollajen matriks desteği sağlanmış olurken, öte yandan lökositlerin bakterisidal aktiviteleri artırılarak yara iyileşmesi için optimum koşullar sağlanmaktadır. Normal yaralarda, santraldeki 0-5 mmHg'lık düşük parsiyel oksijen basıncı değerlerine karşılık, perfüzyonu normal çevre dokuda 50-60 mmHg düzeyinde değerler sözkonusudur. Bu yüksek oksijen gradyanı ile yara iyileşmesi sürecindeki kapiller tomurcuklanma ve kollajen sentezi stimülasyonu sağlanır. Oysa radyonekrotik bir yara alanında oksijen gradyanı, kemotaktik süreci başlatamayacak kadar düşüktür. HBOT ile ilk altı-sekiz seanslık tedaviyi takiben oksijen gradyanının hızla yükselerek, ortalama yirmi dört HBOT seansı sonrasında 3-H dokusunun transkutanöz oksijenizasyonu normal dokuların %75-85'i düzeyine ulaştığı bildirilmiştir.[6] Olgumuzda HBOT öncesi uygulanan konvansiyonel yöntemlere yanıt alınamaması ve olası komplikasyonları nedeniyle cerrahi girişim önerilmemesi de bu patofizyolojik süreçlerin bir sonucudur. Zira toplam 40 seanslık HBOT sürecinde antibiyoterapi ve günlük pansuman dışında herhangi bir tedavi uygulanmamış, rekonstrüktif cerrahi yöntemlere ihtiyaç duyulmamıştır.

Radyoterapinin geç dönem komplikasyonlarının takibinde en geniş kullanım alanına sahip olanlar, RTOG/EORTC (Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer) ve LENT/ SOMA cetv elleridir.[15] Olgumuzda tedavinin etkinliği LENT/SOMA cetveli ile takip edildi.

Konvansiyonel tedavi yöntemleri ile sonuç alınamayan ülsere, enfekte yumuşak doku radyonekrozlarının tedavisinde hiperbarik oksijenizasyonun yararlarını bildiren diğer yayınlarda olduğu gibi, sunulan bu olgu da, HBOT'nin etkin bir tedavi yöntemi olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir.

Discussion