TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

Bevacizumab metastatik kolon kanserli hastalarda standart kemoterapiye ek olarak kullanılan, vasküler endotelyal büyüme faktörüne bağlanarak etkisini gösteren monoklonal bir antikordur. Sıklıkla tolere edilebilir yan etkileri olmasına rağmen tromboemboli riskini artırdığı bilinmektedir. Bu yazıda sunulan olguda, bevacizumab tedavisi almakta iken şiddetli başağrıları ortaya çıkan hasta, yapılan incelemeler sonucunda serebral venöz tromboz tanısı aldı. Serebral venöz tromboz bu tedavinin çok nadir görülen komplikasyonudur ve nörolojik muayene bulguları normal olsa bile ayırıcı tanıda mutlaka akılda tutulmalıdır.

Summary

Introduction

Bevacizumab, vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) karşı geliştirilmiş rekombinan monoklonal bir antikordur.[1] Metastatik kolon kanserinin tedavisinde FOLFIRI rejimine ek olarak uygulandığında etkinliğinin ve tolerabilitesinin yüksek olduğu gösterilmiştir.[2,3] Ancak, gastrointestinal perforasyon, yara iyileşmesi komplikasyonu, hemoraji, arteriyel tromboemboli, hipertansif kriz, nefrotik sendrom ve konjestif kalp yetersizliği gibi ciddi, ölümle sonuçlanabilen yan etkilerinin olduğu bilinmektedir.[4]

Bu yazıda sunulan olguda, bevacizumab tedavisi altında iken şiddetli başağrıları ortaya çıkmış ve ardından serebral venöz tromboz (SVT) tanısı almıştır.

Introduction

Case Presentation

Elli beş yaşındaki erkek hastaya Kasım 2011'de yapılan kolonoskopi ve alınan biyopsi sonucunda kolon kanseri tanısı kondu. Uygulanan PET/BT çalışmasında lenf nodlarında, sol plevrada, L2 vertebra arkasında, karaciğerde ve sağ surrenaldeki lezyonlarda malign özellikte FDG hipermetabolizması ile uyumlu bulgular elde edildi. Onkoloji merkezimize metastatik kolon kanseri tanısı ile kabul edilen hastaya ameliyat önerilmedi ve FOLFIRI/bevacizumab tedavisi başlandı. İki haftada bir kemoterapi verilen hastanın her tedaviden 2-3 gün sonra çok şiddetli başağrısı atakları ortaya çıkıyor ve analjeziklere yanıt vermiyordu. Başının sağ, arka kısmına lokalize olan ağrı bulantıya sebep oluyor ve 4-5 gün devam ediyordu. Geceleri daha fazla oluyor ve hastayı uykudan uyandırıyordu. Kontrastlı kraniyal MRG çekilerek nöroloji polikliniğine refere edilen hastanın yapılan nörolojik muayenesi normaldi. Kraniyal MRG'de sağ transvers ve sigmoid sinüslerde akut trombüsü düşündüren sinyal değişiklikleri vardı ve metastaz saptanmamıştı (Şekil 1). Tam kan sayımında Hb 10.1 g/dl saptanması dışında normaldi. Karaciğer enzimleri, böbrek fonksiyon testleri, aPTT ve protrombin zamanı normal sınırlardaydı. Onkoloji konseyinde tartışılan hastanın bevacizumab tedavisi kesildi ve hastaya enoksaparin başlandı. İki hafta sonra çekilen kraniyal MR venografide (MRV) sağ transvers sinüs ve sigmoid sinüste, internal juguler ven proksimaline uzanan trombüs ve sağ transvers sinüs proksimalinde rekanalizasyon ile uyumlu bulgular vardı (Şekil 2). Hastanın başağrıları için analjezik tedavisi verildi. Kemoterapinin kesilmesinden sonra başağrısı şiddet ve sıklığında azalma oldu.

Sekil 1: Kraniyal MR venografide sağ transvers ve sigmoid sinüslerde trombüs.

Sekil 2: Kraniyal MR venografide sağ transvers sinüs proksimalinde rekanalizasyon.

Case Presentation

Discussion

Anjiyogenezis malign tümörün büyümesinde, progresyonunda ve metastazında önemli rol oynayan bir süreçtir. VEGF anjiyogenezisin anahtar mediatörüdür ve bu nedenle anti-kanser tedavinin hedefi haline gelmiştir.[5] Bevacizumab kolon kanserli hastalarda tümör perfüzyonunu, vasküler hacmi, mikrovasküler yoğunluğu ve interstisiyel sıvı basıncını azaltarak etkisini gösteren bir anti- VEGF'dir.[6] Vasküler homeostazın VEGF yoluyla bloke edilmesi endotelyal disfonksiyona ve dolayısı ile arteriyel ve venöz tromboembolik olaylarda artışa sebep olmaktadır.[7] Klinik çalışmalarda bevacizumabın derin ven trombozu, pulmoner emboli, kateterle ilişkili tromboz, serebrovasküler olay ve geçici iskemik ataklar gibi trombotik olaylara neden olduğu gösterilmiştir.[8]

Serebral venöz tromboza eğilim en sık konnektif doku hastalıkları, granülamatöz hastalıklar ve malignensilerde görülmektedir.[9] Kanserli hastalarda yapılan bir çalışmada ise solid tümörü olan olgularda dural/kalvariyel ve leptomeningeal metastaz, antiöströjen tedavi (arimidex, tamoxifen), düşük aPTT, trombositozis, santral venöz kateter ve intratekal kemoterapi SVT nedeni olarak gösterilmiştir.[10] Gebelik, ilaçlar (oral kontraseptif, steroid, L-asparajinaz), koagülasyon bozuklukları (antitrombin III eksikliği, protein C ve S eksikliği, faktör V Leiden mutasyonu, protrombin G20210A mutasyonu), dehidratasyon, kafa travması, enfeksiyonlar gibi daha birçok sebep de SVT oluşumunu kolaylaştırmaktadır.[11] En sık görülen semptomun başağrısı olduğu, nöbetler, nörolojik defisit ve bilinç durumu değişikliklerinin de sıklıkla başağrısına eşlik ettiği bilinmektedir.[12,13] Nadiren de olsa bizim hastamızda olduğu gibi tek şikayeti başağrısı olan ve nörolojik muayene bulgularının normal olduğu gösterilen olgular mevcuttur.[14] Serebral venöz tromboz tedavisinde subkutan düşük moleküler ağırlıklı heparin veya aPTT en az iki katına çıkana kadar intravenöz heparin tedavisi verilmesi önerilmektedir. Komplike olmamış olguların tedavisinde düşük moleküler ağırlıklı heparinin etkinliğinin oldukça yüksek olduğu gösterilmiştir.[15]

Bevacizumab tedavisi sonucu SVT bildirilen az sayıda olgu vardır. Daha önce metastatik kolon kanseri nedeni ile bevacizumab tedavisi alan ve hemen ardından bilinci kapanarak SVT tanısı alan bir hasta[16] ve anaplastik astrositoma nedeni ile tedavi alırken başağrısı, bulantı ve kusma şikayetleri olunca çekilen MRV'de superior sagittal ve iki taraflı transvers sinüslerde tromboz saptanan bir hasta[17] bildirilmiştir. Her iki hasta da SVT tedavisine oldukça iyi yanıt vermiştir. Bizim olgumuzun bevacizumab tedavisi alırken şiddetli başağrıları ortaya çıkmış ve yapılan nörolojik muayenesinde patolojik bir bulguya rastlanmamıştır. Uygulanan düşük moleküler ağırlıklı heparin tedavisinden olumlu yanıt alınmış, başağrıları azalmış ve MRV'de rekanalizasyonun olduğu görülmüştür.

Bu üç olgudan ikisinin ülkemizden bildirilmesi dikkat çekicidir. Serebral venöz trombozlu hastalarda sıklıkla birden çok risk faktörü birlikte bulunmaktadır. Eğer tek bir risk faktörü saptanmışsa (ilaç kullanımı veya enfeksiyon) beraberinde kalıtımsal veya edinsel trombofili gibi ek risk faktörlerinin de araştırılması önerilmektedir.[18] Olgumuzda SVT gelişimini kolaylaştırdığı düşünülen genetik inceleme planlanmış ancak sosyoekonomik kısıtlılıklar nedeni ile yapılamamıştır. Bu olgu bevacizumab tedavisi alırken başağrısı ortaya çıkanlarda SVT ayırıcı tanısına vurgu yapmak amacı ile sunulmuştur.

Discussion