TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

Standart foton radyoterapisi ile çevre normal dokular korunurken tümörün yok edilmesi amaçlanır. Yinede sağlıklı doku yan etki ve ikincil kanser riski belli bir oranda bulunmaktadır. Parçacık tedavisinin bir çeşidi olan proton tedavisi ile çıkış dozunu sıfırlayarak homojen bir doz dağılımı sağlanabilir. Bu da proton tedavisinin özellikle kritik yapılara yakın yerleşimli tümör tiplerinde iyi bir tedavi seçeneği olabileceğini göstermektedir. Her nekadar foton tedavisine karşın daha iyi bir doz dağılımı sağlansada; Hangi hasta fayda görecek? Proton tedavisi ile doz artışı olabilir mi? Tedavi süresi kısaltılabilir mi? Fiyat analizleri etkinlikle uygun mu? gibi cevaplanması gereken birtakım sorular bulunmaktadır. Proton tedavisinin kullanımı klinikte daha iyi lokal kontrol, daha iyi sağkalım ve daha az toksisiteye neden olabilir. Şu anki veriler proton için kısıtlı endikasyon sunmaktadır. Doğruluğu kanıtlayacak çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu derlemede proton tedavisinin özellikleri ve çeşitli endikasyonlarda klinik uygulanabilirliği özetlenmeye çalışılmıştır.

Summary

Introduction

Konvansiyonel foton radyasyon tedavisinin lokal bölgesel kanser tedavisinde önemli bir yeri bulunmaktadır. Tedavide tümöre maksimum dozu verirken çevre sağlam doku ve organların en az etkilenmesi amaçlanmaktadır. Klinik kanıtlar radyoterapide (RT) hem genel sağkalım hem de lokal kontrol için doz cevap ilişkisi olduğunu bildirmektedir. Bu amaçla tedavide doz artırımı ya da kemoterapi ile beraber uygulama yaparak doz etkinliğinin artırılması yapılmaktadır. Bu da toksisitenin artışına neden olmaktadır. Günümüze kadar foton radyoterapi tekniklerinde ve cihazlarında belirgin gelişmeler olmuştur. Bu gelişmelerle hedef tümör volümüne yüksek doz radyasyon uygulanırken çevre normal dokuların daha az doz alması sağlanır. Her ne kadar konformal RT ve yoğunluk ayarlı radyoterapi (YART) ile normal doku toksisitesi azaltılmaya çalışılsa da foton ışınının rölatif yüksek çıkış dozu tedavi doz artışını ve toksisite azaltma etkisini sınırlamaktadır.

Proton tedavisi eksternal radyoterapi yöntemlerinden biridir. Foton radyoterapisi ile karşılaştırıldığında doz dağılımındaki üstünlüğe bağlı bazı avantajlar sağlamaktadır. Hızlandırılmış iyonize partiküllerin hedef tümör üzerinde öldürücü etkisi vardır ve büyük kitle özelliğinden dolayı doku içinde çok fazla saçılıma neden olmadan, yine belli bir mesafede enerjisini sonlandırarak etkisini göstermektedir.[1,2]

Bu derlemenin amacı proton ışınının fiziksel ve biyolojik özelliklerini, teknolojik olarak üstünlüklerini anlatmak, aynı zamanda şimdiye kadar yapılan ve planlanan klinik çalışmaları özetlemektir.

Tarihi
Proton ilk defa 1946'da Robert Wilson tarafından tedavide kullanımı önerilmiştir.[3] İlk hasta uygulamaları 1954'de Lawrence ve ark. tarafından bildirilmiştir.[4] Bunu takiben İsveç Uppsala Üniversitesi ve USA Harvard Üniversitesi MGH'de (Massachusetts General Hospital) kilinik tedavi uygulamaları başlamıştır. Bu zamanda proton ışın kaynağı üreten akseleratörler istenilen her derinliğe ulaşabilecek enerji seviyelerine sahip olmadıkları için uygulamalar ancak vücudun belirli bölgelerinde sınırlı kalmıştır. Bu uygulamalar arasında glioblastoma, hipofiz adenomları, serebral arteriyo- venöz anevrizmalar, kafa tabanı sarkomları ve uveal melanomlar bulunmaktadır.[5] Hastane temelli proton tedavisi 1990'da Loma Linda Üniversitesinde başlamış ve 2008 yılı sonuna kadar yaklaşık 13 bin hasta tedavi edilmiştir.[6] 2001'de MGH'de, 2006'da MD Anderson kanser merkezinde proton tedavi merkezleri faaliyete geçmiştir.1980'lerden 2000'li yıllara kadar araştırma enstitüleri içinde veya hastane temelli olmak üzere geniş bir yelpazede büyük bir çoğrafik bölgede proton tedavisi yayılmıştır. Şu anda dünyada yaklaşık 40 merkez faaliyettedir, 1954'den bu yana tedavi edilen hasta sayısı (proton+ağır iyon) 100.000'e ulaşmıştır.[7]

Fiziksel ve Biyolojik Yönü
Proton pozitif yüklü ağır bir parçacık olduğu için madde içinde daha küçük açılarla saçılarak ilerler ve tedavi alanı yan kenarlarında daha keskin sınırlı ışın demeti sağlar.[8,9] Ortamda ilerlerken neden olduğu iyonizasyon ve eksitasyonla oluşan enerji kaybı hızı partikül yükünün karesi ile doğru, hızının karesi ile ters orantılıdır. Partikül enerjisini kaybettikçe yavaşlar ve yol boyunca enerji kaybı hızı artar. Partikülün hızı, hedef sınırın sonunda sıfıra ulaştığında enerji kaybı maksimumdur. Derin doz dağılımı ortamdaki enerji kaybı hızıyla ilişkilidir. Monoenerjitik proton ışını için başlangıç derinliğinde yavaş bir artış vardır, hedef sınırın sonunda keskin bir artış takip eder. Bu partikülün sınırının sonundaki keskin doz artışı “bragg peak” olarak adlandırılır. Bu özellik proton tedavisinde hedef doku yakınındaki komşu sağlam dokuların korunmasını ve hedefde homojen doz dağılımını sağlar.[8,9] Monoenerjitik proton ışını hedef volümü kapsaması için oldukça dardır. Daha geniş bir ışın kaplama alanı sağlamak için çeşitli enerjilerdeki çeşitli ışınların çakıştırılması ile dar “Bragg peak” alanı genişletilebilir. Bu da “spread-out Bragg peak” SOBP (genişletilmiş Bragg-peak) olarak adlandırılır.[8,9]

Partikülün kütlesine bağlı olarak girdiği ortamda belli bir hızda enerji kaybı olur, bu da lineer enerji transferi (LET) olarak ölçülebilir. Aynı zamanda rölatif biyolojik efektif (RBE) doz ile yakından ilişkilidir. RBE 250 kV X-ışını ile elde edilen spesifik etki yapan dozun herhangi bir radyasyonun aynı etkiyi elde eden doza oranıdır. LET arttıkça RBE doz artar. Protonun LET'i fotonlara göre yüksek olmasına rağmen RBE doz hemen hemen aynıdır ve 1.0 olarak kabul edilir.[8,10,11] Protonun RBE dozu dokunun tipine, doza, doz hızına, enerjiye ve penetrasyon derinliğine bağlıdır. Bu yüzden Proton RBE dozu Bragg peak sonunda 2.05'e yükselebilir.[8,12] Standart foton radyasyonla proton arasında OER (oksijen artırma oranı) (2.5- 3) açısından bir fark bulunmadığı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir.[13,14]

Klinikte kullanılmak için elde edilen proton ışının enerji sınırı 250 MeV'a kadar ulaşmaktadır. Proton lineer akseleratör, siklotron veya sinkrotron kullanılarak yüksek enerjiye hızlandırılabilir. Konvansiyonel lineer akseleratörler proton ve ağır parçaçıkların klinikte kullanılabilecek yüksek enerjiye ulaşmalarını sağlayabilmek için çok geniş bir alan gerektiriler bu yüzden çok uygun değillerdir. Bu nedenle siklotron ve sinkrotron proton tedavisi için esas hızlandırıcılar olarak kullanılırlar.[8] Siklotron da sabit bir enerjide sürekli ve yüksek enerjili ışın elde edilirken,[15] sinkrotronda farklı manyetik ve elektrik alanlarla farklı enerjilerde ışın elde edilir.[16] Siklotronda enerji azaltıcılarla ışının sınırı ve yoğunluğu modifiye edilerek herhangi bir derinlikteki tümör tedavi edilebilir. Enerji azaltıcılarında nötron kontaminasyonu problemi vardır ve çevrede daha fazla koruma gerektirir. Sinkrotronda ise istenilen enerjide proton üretilebilir.[8] Günümüzde teknolojik ilerlemelerle “yüksek eğimli elektrostatik akseleratörler (DWA)” ve “lazer plazma partikül akseleratörler” ile farklı konfigürasyonlarda ve boyutlarda yeni arayışlar devam etmektedir.[17]

Elde edilen ışın magnetik yollarla tedavi odasına ulaştırılır. Işın dağılım yolları tek bir hızlandırıcıdan birçok tedavi odasına ulaşabilir. Tedavi odasına ulaştıktan sonra radyasyonun verilmesi için iki yol vardır. Birinci yol hasta etrafında 360 derece dönebilen oldukça geniş kafa- Gantry ile olur. Diğer bir yolda fiks beam olarak adlandırılan tek bir yönde radyasyonun verilmesidir. Bu yöntemde hasta koltuğu hareketleri ile çeşitli açılardan tedavi sağlanabilir.[18]

Proton tedavisi dikkatli tedavi planlaması gerektirir. Konvansiyonel foton radyoterapisinde kullanılan ileri planlama teknikler proton tedavisine adapte edilerek geliştirilmeye çalışılmaktadır. Kullanılan ve gelişme aşamasındaki bazı teknikler şunlardır. Yamalı alan radyasyon,[19] solunum ayarlı radyasyon,[20] IMPT (yoğunluk ayarlı proton tedavisi).

Proton Foton Karşılaştırmalı Özellikleri
Proton tedavisinin foton radyasyona göre en büyük avantajı derin doz dağılımındaki farka dayanır. Modüle edilmemiş proton radyasyonu nispeten daha küçük ama belli bir derinlik sınırına ulaşıncaya kadar sabit dozda gider ve enerjisinin büyük bir çoğunluğunu 0.5-1 cm gibi bir mesafede boşaltır (Bragg peak) bu alanın gerisinde kalan normal doku korunmuş olur.[21] Modüle edilmemiş proton demeti ile tümör volümünü kapsamak zor olduğu için modülasyon ile SOBP (genişletilmiş Braggpeak) oluşturularak istenilen tümör volümü kapsanması sağlanabilir. Demetin modülasyonu foton demetinden daha yüksek cilt dozu oluşmasına neden olan giriş dozu ile sonuçlanır. Buna karşın doz hedefin proksimalinde daha düşük, distalinde ise sıfıra ulaşmaktadır. Foton tedavisinde nispeten düşük yüzey dozu, hızla yükselen ve çabuk ulaşılan build-up noktası olarak tanımlanan maksimum doz bölgesi ve istenilen derinlikte yüksek dozla birlikte fotonun vücuttan çıkışına kadar giderek azalan doz bölgesi bulunmaktadır. Proton küçük bir alanda enerjisinin büyük bir kısmını verdiği için fotona göre doku heterojenitesinden daha çok etkilenir. Daha kesin ve dikkatli planlama gerektirir. İmmobilizasyon ve görüntü rehberliğinde tedavi doğruluğu büyük önem taşır. Protonla verilen doz “Kobalt Gray Eşdeğeri (CGE)” olarak tanımlanır. CGE gray olarak ölçülen proton dozunun BED ile çarpımına eşittir.[8,9]

Foton tedavisinde son zamanlarda kullanılan teknik yoğunluk ayarlı radyoterapidir. Konvansiyonel üç boyutlu tedaviye göre daha yüksek tümör dozu ve /veya normal dokuların daha iyi korunması sağlanır. Bunun sonucunda düşük doz alan normal doku volümü artar ve yüksek vücut dozu ile sonuçlanır. Bu da geç yan etkilerin ve ikincil kanserlerin artışına neden olabilir.[8,9] Özellikle çocukluk çağı uygulamalarında önem taşır.[22] Son yıllardaki araştırma ve uygulama aşamasında olan Yoğunluk ayarlı proton tedavisi (IMPT) standart proton ve YART göre daha üstün doz dağılımı göstermektedir.[23]

Klinik Uygulamalar
Orbital Tümörler
Orbital tümörler içinde en sık melanom görülür. Görme kaybına neden olur ve yayıldığında prognozu oldukça kötüdür.[24] İlerleyen tedavi yöntemleri sayesinde kür şansı ile birlikte göz korunmaya çalışılır. Lokal tedavi seçenekleri arasında lokal rezeksiyon, enükleasyon, transpupiller termoterapi, fotodinamik terapi, plak uygulaması, stereotaktik foton radyoterapisi ve proton tedavisi sayılabilir. Lokal tedavinin başarı oranı tümörün büyüklüğü ve lokalizasyonu ile değişmektedir. Erken evre tümörlerde farklı tedavi seçeneklerinin lokal tümör kontrolü ve sağkalım etkileri benzer bulunmuştur. [25] Lokal tedavide protonun etkisini gösteren birçok çalışma yayınlanmıştır.[26,27] İki ileriye yönelik faz I-II doz çalışmasında total 594 hasta[26,28] değerlendirilmiş, yedi geriye dönük çalışmada da proton ve I-125 plak tedavisi karşılaştırılmıştır ve sonuçta toplam 8928 hasta değerlendirilmiştir.[26,29-33] Optik nöropati riski nedeniyle plak radyoterapisine uygun olmayan arkada yerleşmiş, optik sinir ya da foveaya yakın ve kalınlığı 5 mm'den fazla tümör tedavisinde proton radyoterapisi bir seçenek olabilir sonucuna varılmıştır.

1975-1997 arasında 2060 proton uygulanan hastanın değerlendirildiği çalışmada lokal kontrol beş yıllık %99, 10 yıllık %98 olarak bildirilmiştir. [34] Proton tedavisi ile göz korunmasının değerlendirildiği bir çalışmada beş yılda %88.9, 10 yılda %86.2 ve 15 yılda %86.2'lik sonuçlar elde edilmiştir. Tedavi sonundaki enükleasyon riski tümörün büyüklüğüne, optik diske yakınlığına, göz içi basıncına ve tedavi sırasındaki retinal çekintilerin derecesine bağlı olduğu söylenmektedir. Küçük tümörler için göz korunması tedavi tekniği optimizasyonu ile %97.1'den %100'e, büyük tümörlerde ise %71.1'den %89.5'e çıkmıştır.[20] Bu grup hastada fraksiyone stereotaktik foton tedavisi ile de proton tedavisine benzer kontrol ve toksisite bildirilmektedir. Lokal kontrol oranı %98, enükleasyona giden hasta oranı %10-15'dir.[35-41]

Sonuç olarak, orbital melanomlarda lokal eksternal radyoterapi kabuledilebilir toksisite ile uygulanabilir. Şu an için proton tedavisinin foton tedavisine bir üstünlüğü gösterilememiştir.

Çocukluk Çağı Kanserleri
Çocukluk çağı kanserlerinde özellikle santral sinir sistemi tümörleri ve kemik ve yumuşak doku sarkomlarında radyoterapi tedavi tamamlayıcı bir komponenttir. Bu grup hastalarda %60-70 oranında sağkalım sağlanırken belirgin oranda tedaviye bağlı morbidite gözlenmektedir.[42] Bugünkü foton teknikleri ile tedavi konformalitesi artarken düşük doz alan normal doku volümüde artmaktadır. Bu da tedavide doz sınırlamalarına neden olmaktadır. Aynı zamanda radyasyona az duyarlı tümörlerde doz artışı gerekliliği normal doku tolerans sınırlarını aştığı için uygulanabilirliği azaltmaktadır. 1990'larda proton radyoterapisi erişkin hastalarda güvenli uygulamaları gösterildikten sonra çocukluk çağı kanserlerinde de kullanımı artmaya başlamıştır. Proton radyoterapisi, hem tümör volümü arkasındaki ışınlanan volüm dozunu azalttığı için hem de ileri teknik foton tedavisine göre integral dozu azalttığı için alternatif bir tedavi yöntemi olarak önemi artmaktadır.[43] Santral sinir sistemi kanserlerinde ileri foton radyoterapi tekniklerinin karşılaştırıldığı çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda 5Gy doz intensity-modulated radiation therapy (IMRT) ile verildiğinde orbital kemik integral dozu %69, üç boyutlu konformal radyoterapi ile %25 saptanmıştır. Aynı doz proton tedavisi ile karşılaştırıldığında orbital kemik integral dozu %10 olarak bulunmuştur.[44] Çevre normal doku doz azaltılmasının sağlanması radyasyona bağlı ikincil kanser gelişim riskinide azaltacaktır.[45] Dört çalışmada kafa tabanı tümör tanısı olan ortalama yaş 11.5, 128 hastanın proton tedavi sonuçları değerlendirilmiş, beş yıllık sağkalım %72-100 arasında bulunmuştur. Tolerans sınırları içinde akut ve geç toksisiteye rastlanılmıştır.[46-48] Ortalama yaş 3.3 olan 16 yumuşak doku sarkomlu hastanın değerlendirildiği çalışmada 18.6 aylık ortalama takipte lokal kontrol %75, sağkalım %69 olarak bulunmuştur.[49] MGH grup tarafından yapılan medullablastomada KSI (kraniyo spinal radyoterapi) ve posteriyor fossa radyoterapisi standart foton, IMRT ve proton uygulaması ile karşılaştırılmış, IMRT ve proton tedavisi ile daha çok normal doku korunabildiği gözlenmiştir. Posteriyor fossa boost tedavisi uygulandığında kokleanın standart tedavi ile %90'nın aldığı doz verilen dozun %101'inden, IMRT ile %33'e, proton ile %2'ye düştüğü görülmüştür. Kalbin %50 volümü standart tedavi ile verilen dozun %72'sini alırken IMRT ile %30'a, proton ile %0.5'e düştüğü görülmüştür.[50] Proton tedavisi ile yapılan erken çalışmalar tedavinin iyi tolere edildiğini ve foton tedavisi ile benzer sonuçlar elde edildiğini göstermektedir. Foton ve proton uygulamaları arasında karşılaştırmalı, randomize faz III çalışma yapılması hem zor hem de çok katkı sağlamayacaktır. Şu anki pediatrik kanser radyoterapisindeki çalışmaların hipotetik yaklaşımları spesifik faydaları açısından proton lehine kurulmaktadır. Yoğunluk ayarlı proton tedavi uygulamalarının artışı özellikle çocukluk çağında IMRT'nin aksine normal doku doz yoğunluğunu azaltmaktadır. Bu da orta ve düşük doz alan normal doku volümlerinin azalmasının ölçülebilen klinik bir yararının olup olmayacağı sorusunu akla getirmektedir. Her ne kadar tüm pediatrik kanser türleri, evreleri ve yaşıda içeren klinik durumları için proton tedavi endikasyonları tanımlanmamış olsada bu hastaların proton tedavisinden yarar sağlayacağı konusunda fikir birliği bulunmaktadır. Çalışmaların uzun dönem takip sonuçları bu konuyu aydınlatacaktır.

Prostat Kanserleri
Lokalize prostat kanser tedavisinde lokal radyoterapi esas tedavi yöntemidir. IMRT, üç boyutlu konformal radyoterapi, brakiterapiyi içeren modern foton tekniklerinin özellikle rektum toksisitesini artırmadan doz artışı sağlayarak hastalık kontrolüne büyük katkısı olmaktadır. Düşük risk hasta grubunda beş yıllık biyokimyasal hastalıksız sağkalım %95 olarak bildirilmektedir.[51] Her ne kadar modern foton radyoterapi teknikleri ile yüksek doza ulaşılarak kontrol oranlarında artış sağlansada toksisitede de artış görülmektedir.[52-55] Proton tedavisinin toksisiteyi azaltarak doz artışı sağlayabileceği düşünülmektedir. Fakat bugünkü çalışmalar bu olasılığı çok desteklememektedir.[56]

Prostat kanserinde kanser spesifik sağkalımın uzun olması nedeniyle proton, foton karşılaştırmalı randomize çalışma yapmak zor olmaktadır. Sağkalım ve toksisite açısından özellikle IMRT ve proton karşılaştırmalı çalışmalar yürütülmektedir.

Massachusetts General Hospital'da 1977'de başlatılan ve 1979'da bildirilen T3-T4 hastalara proton ile boost, faz I/II çalışma, aynı grubun 1995 yılında bildirilen faz III 13 yıllık çalışma sonucu 202 hasta konvansiyonel radyoterapiye +/- proton boost ile doz artış çalışmasında 67.2 ve 75.6 Gy/E dozlar karşılaştırılmış; proton ile boost kolunda lokal nüksün daha az olduğu, sadece gleason skoru 8-10 olanlarda istatistiksel anlamlılık saptandığı, yüksek doz grubunda derece 1 rektal kanama gözlendiği ve sağkalım farkı olmadığı bildirilmiştir. 393 hastanın randomize edildiği bir başka çalışmada, konformal proton boost (19.8 GyE ve 28.8 GyE) ile total 70 GyE ile 79 GyE karşılaştırılmış. 8.9 yıllık takipte yüksek doz konformal proton tedavisi ile biyokimyasal hastalık kontrolünün iyileştiği, gastrointestinal ve genitoüriner yan etkilerde fark görülmediği bildirilmiştir.[57]

Randomize ve non-randomize çalışmalarda hipofraksiyone rejimlerin prostat kanserinde güvenli uygulanabileceği ve efektifliği gösterilmiştir.[58,59] Proton ile bu uygulamalarda daha başarılı olacağı hipotezi ile çalışmalar başlatılmıştır. Düşük riskli hastalarda 3 GyE/gün total 20 fraksiyonda 60GyE=82GyE/45 frk uygulanmış. Yapılan faz I-II çalışmanın ara analizinde derece 2-3 toksisite gözlenmemiş ve biyokimyasal nüks saptanmamıştır. Total tedavi maliyetinde belirgin bir azalma saptanmıştır.[60] Düşük, orta ve yüksek risk prostat kanserinde hipofraksiyone proton tedavi etkinliğini araştıran bir çalışmada düşük riskli grupda 60GyE/20 frk'nin minimal morbidite ile iyi tolere edildiği, biyokimyasal hastalık kontrolünün diğer çalışmalarla benzer olduğu bildirilmiştir.[61]

Özet olarak, lokalize prostat kanserinde proton tedavisinin foton tedavisine bir üstünlüğü kanıtlanmamıştır. Şu an için proton uygulamasının teoritik olarak gerekçesi olmamakla birlikte prostat kanserleri proton tedavi merkezlerinin temel endikasyon hedefleri arasındadır.

Kafa Tabanı Tümörleri
(Kondrosarkomlar ve Kordomalar)
Kordoma ve kondrosarkomlar primer kafa tabanı tümörleridir. Aynı zamanda kafa tabanına primer intrakraniyal tümörlerin veya primer baş-boyun kanserlerinin infiltrasyonu olabilir. Primer kafa tabanı tümörlerinde cerrahi ana tedavi olmakla birlikte kritik normal dokularla olan komşuluğu nedeniyle komplet rezeksiyonu mümkün olmamaktadır. Tam olmayan rezeksiyon sonrası adjuvan yüksek doz RT önerilmektedir. Foton tedavisi ile çevre normal dokular nedeniyle istenilen yüksek doza ulaşılamadığı için foton, proton karşılaştırmalı çalışmalar yapılamamaktadır. Konformal foton ve proton kombine tedavinin değerlendirildiği Boston'dan yapılan çalışmada beş yıllık hastalıksız sağkalım %73 olarak bildirilmiştir.[62] Altmış dört hastanın (42 kordoma, 22 kondrosarkoma) değerlendirildiği İsviçre'den fraksiyone proton tedavi çalışmasında beş yıllık lokal kontrol kordomalar için %81, kondrosarkomlar için %94 olarak bulunmuş, toksisitesiz genel sağkalımda %94 olarak bildirilmiştir. [17] ASTRO 2009'da sunulan MGH proton tedavisi uzun dönem sonuçlarında düşük doz 70.2CGE ve 76CGE yüksek doza göre karşılaştırılmış; nüksüz sağkalım 5, 10, 15 yıl için %94, %89, %89 ve %89, %67 ve %58 olarak bildirilmiştir. Histolojiye göre lokal kontrole bakıldığında 10 yılda lokal nüksüz sağkalım kondrosarkomlarda %95 ve kordomalarda %54 p<0.0001 olarak bildirilmiştir.[63] Fraksiyone proton tedavisi için lokal kontrolü etkileyen prognostik faktörler; primer tümörün büyüklüğü,[62,64] kritik organlara yakınlığı, primer ya da rekürrens olması, yaş, cinsiyet ve verilen doz olarak belirlenmiştir.[17] Stereotaktik radyoterapi uygulamalarında da beş yıllık lokal kontrol kordomalar için %59, kondrosarkomlar için %100 olarak bildirilmiştir.[65] Sonuçlar konvansiyonal radyoterapi ile proton tedavi arasında bir farklılık göstermemektedir. Lokal kontrol oranları çeşitli proton merkezleri arasında farklılık göstermektedir buda büyük olasılıkla farklı proton tekniklerinin kullanımına bağlanmaktadır.[66] Yine kısa dönem sonuçlar iyi olmasına rağmen beş yıldan sonra rekürrensler bildirilmektedir.[67]

Proton tedavisi kafa tabanını infiltre eden ya da kafa tabanı yerleşimli benign tümörlerin tedavisinde de uygulanmaktadır. Bu konuda elde edilen verilerin çoğu geriye dönük olmakla beraber lokal kontrol sonuçları modern foton uygulamaları ile karşılaştırılabilir seviyededir.[68-70] Geç toksisite değerlendirmesi için genelde takip süreleri kısadır. Her ne kadar proton tedavisi ile çocuklardaki düşük doz alan çevre normal doku volümü azaltılmasının faydaları bilinsede erişkinler için ölçülebilen yararları tartışmalıdır.

Santral Sinir Sistemi Tümörleri
Santral sinir sistemi tümörlerinin tedavisinde radyoterapinin primer, ameliyat sonrası ve palyatif amaçlı olarak önemli bir yeri vardır. Fakat tümör kontrolü için yeterli doza ulaşmak beyin sapı, spinal kord, optik sinir, hipofiz bezi ve göz gibi normal dokuların tolerans dozları nedeniyle mümkün olamamaktadır. Hedef volümdeki doz konformalitesini artırmak, kritik organların toleransını aşmamak için ilerlemiş teknikler kullanılmaktadır. Bu uygulamalar arasında yoğunluk ayarlı foton tedavisi, stereotaktik foton tedavisi, proton ve yoğunluk ayarlı proton tedavisi sayılabilir.

Yapılan konformal foton ve proton tedavilerini karşılaştıran çalışmalarda hedef volümün kapsama özelliklerinin benzer olduğu veya protonun biraz daha üstün olduğu, kritik organ dozlarının ve integral dozun belirgin olarak proton tedavisinde daha iyi olduğu gösterilmiştir.[71] Proton tedavisinin fotona göre teoritik birçok avantajı bulunmaktadır. Hedef volümde yüksek doz sağlanırken hızlı bir doz düşüşü ile yakın normal dokulardaki doz azaltılabilmektedir. Klinik çalışmalara baktığımızda 20 GBM hastasına proton tedavisi uygulanmış. Ortalama sağkalım 20 ay, iki yıllık sağkalım %24, üç yıllık sağkalım %18 saptanmış ve tüm hastalarda geç toksisite olarak nekroz gözlenmiştir.[72] Yine yüksek dereceli 32 hastaya uygulanan proton tedavisi sonrası ortalama sağkalım 13.7 ay bulunurken, toksisite gözlenmemiştir.[17] Düşük dereceli 20 hastada 68.2-79.7 GEY verilmiş. Beş yıllık genel sağkalım grade 2 grupda %71, grade 3'de %23 olarak bildirilmiştir. Birçok tümör rekürrensi de yüksek doz volümünde gözlenmiştir.[73] Proton tedavisi ile fiziksel ve biyolojik avantajlara rağmen bu güne kadar beyin tümörlerinin tedavisinde bir üstünlük gösterilememiştir. Yüksek doza çıkıldığı için radyasyon nekroz oranlarında da artış bildirilmektedir. Düşük dereceli tümörlerde erken ve geç yan etkileri azaltma konusunda faydalı olabilir. Beyin tümörlerinde proton tedavi üstünlüğünü göstermek için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır.

Baş-Boyun Kanserleri
Baş-boyun kanserleri dendiği zaman nazofarinks ve hipofarinksden itibaren üst solunum ve sindirim sistemi lokalizasyonlarından kaynaklanan çok çeşitli tümörleri içerir. Cerrahi ile kozmetik ve fonksiyonel kayıplar çok olduğu için tedavide radyoterapinin önemli bir yeri olmakla birlikte tedavi için tümör volümünde yüksek doza ulaşılmaya çalışılırken çevre normal dokularda istenmeyen yan etkilerle karşılaşılmaktadır. Tedavide IMRT planlama ve yeni foton teknolojilerinin kulanılmasına rağmen pek çok hastada akut ve geç toksisite ile karşılaşılmaktadır. Baş boyun kanserlerinde eldeki kanıtlar doz artışı ile beraber tümör kontrolünün artırıldığını göstermiştir.[74,75] Yüksek doza ulaşırken bu bölgede yer alan radyasyon toksisitesi açısından riskli organların çeşitliliği tedavi uygulamalarında sınırlamalar yaratmaktadır. Proton tedavisi ile hedef dokuda yüksek doza ulaşırken hedefin arkasında belirgin doz düşüşü ve integral dozda da anlamlı bir azalma sağlanabilmektedir. Sino nazal olgular üzerinde yapılan dozimetrik çalışmalarda çevre normal dokunun proton tedavisi ile belirgin korunduğu ve integral dozun daha düşük olduğu gösterilmiştir.[76] Bugüne kadar baş-boyun kanserlerinde proton ile ilgili az sayıda yapılmış klinik çalışma vardır. Bu çalışmalar hem az hasta sayılı hem de proton tedavisinin tümör kontrol ve tedavi üstünlüğünü tam göstermemektedir. Baş-boyun kanserlerinde yapılan 86 gözlemsel (74 foton, 5 karbon iyon, 7 proton) ve 8 karşılaştırmalı in silico çalışmasını içeren metaanalizde paranazal ve sinonazal kanserlerde beş yıllık lokal kontrol istatistiki anlamlı olmayan seviyede proton lehine bulunmuştur. Toksisite proton tedavisi ile daha düşük ve tümörden bağımsız olarak kritik organ dozları daha düşük tespit edilmiştir. Diğer lokalizasyonlarda lokal kontrol ve sağkalım açısından foton ve proton tedavi sonuçları benzer gözlenmiştir.[77]

Şu anda daha yaygın kullanılan proton teknolojilerinde; baş-boyun kanserlerinde özellikle iki taraflı boyun tutulumunda, tümörün komşu normal dokulara çok yakınlığı durumunda potansiyel avantajına ulaşılamamaktadır. Yoğunluk ayarlı proton tedavi planlamalarının tam olarak uygulanıp test edilene kadar baş boyun kanserleri rutin tedavisinde proton ile IMRT foton tedavisinin farklılıklarını göstermek mümkün olmayacak gibi gözükmektedir. İleriye yönelik randomize çalışmalara gerek duyulduğu vurgulanmaktadır.

Gastrointestinal Kanserler
Mide, rektum, özefagus gibi gastrointestinal kanserlerin bir bölümünde cerrahi önemli bir rol oynamakla birlikte radyoterapinin neoadjuvan veya adjuvan olarak tedavi protokollerinde etkinliği gösterilmiştir. Yine hepatosellüler, özefagus ve pankreas kanserlerinde primer amaçla radyoterapinin yeri vardır. Doz artışının etkili olması ve radyoterapi toleransı düşük çevre normal dokunun korunması için proton tedavisi etkili olabileceği düşünülmektedir.[78] Proton tedavisi ile ilgili çalışmaların çoğu hepatosellüler karsinomlar (HSK) ile ilgilidir. %85 HSK'lar karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili siroz zemininden geliştiği için tutulmamış dokunun radyoterapiden korunması karaciğer fonksiyonlarının devamı açısından önem taşımaktadır.[79] Kawashima ve ark. 60 ameliyat edilemeyen HSK'lı hastada proton tedavisinin etkinliğini 1997-2007 yılları arasında değerlendirmişlerdir.[80] Üç yıllık lokal progresyonsuz sağkalım %90, genel sağkalım %56 olarak bildirilmiştir. Derece 3 ve üstündeki toksisite sadece üç hastada bildirilmiştir. Nakayama ve ark.da proton ile tedavi edilen 318 HSK'li hastayı geriye dönük olarak bildirmişler. Genel sağkalım 1 yılda %89.5, 3 yılda %64.7, 5 yılda %44.6 olarak tespit edilmiştir. Child-pugh karaciğer fonksiyon durumu, T evresi, performans durumu ve planlanan hedef volümün sağkalımı belirgin olarak etkilediğini bildirmişlerdir.[81] Gelişen ülkelerde HSK'nin artışı göz önüne alınırsa ileriki zamanlarda ilerleyen proton teknikleri ile cerrahi ve diğer tedavi yöntemleri ile karşılaştırılabilir sonuçlar elde edilecektir.

Pankreas kanserlerinde neoadjuvan radyokemoterapinin potansiyel avantajları bulunmaktadır. Beş-altı haftalık tedavinin cerrahi rezeksiyonu geciktirmeside olası dezavantajlarındandır. Hipofraksiyone proton tedavisi ile standart tedaviye göre süre kısaltılabilmektedir. MGH'de yapılan dokuz hastanın proton ve IMRT uygulama karşılaştırılmasında normal doku dozları proton tedavisinde daha düşük bulunmuştur.[17] Yine MD Anderson hastanesindeki proton, IMRT, konformal RT karşılaştırılmasında genel olarak hedef volümde IMRT'nin daha konformal doz dağılımı sağladığı, protonun pasif saçılma tekniği ile uygulanmasına bağlı olarak geniş bir penumbra oluşturduğu; aynı zamanda proton ile daha düşük integral doz elde edildiği bildirilmiştir.[17]

Proton tedavisinin primer karaciğer tümörlerindeki yeri kanıtlanmakla birlikte optimal doz fraksiyon şeması daha tam tanımlanmamıştır. Diğer GIS maliniteleri için de normal doku toksisitesini azalttığı için potansiyel kullanımı düşünülebilir. Teknolojik gelişmeler proton tedavi uygulamalarında da aktif tarama yönteminin kullanımının artması ile rutin kullanımda protonun düşünülmesini sağlayacaktır.

Akciğer Kanserleri
Akciğer kanserleri dünyada düşük sağkalım açısından birinci sırada yer almaktadır. Bu grup hastaların büyük bir grubu radyoterapi gerektirmektedirler. Radyoterapi medikal inoperabl evre 1 hastalarda tek başına, lokal ileri evre hastalıkta kemoterapi ile beraber tedavi protokollerinde yer almaktadır. Radyoterapiye bağlı esas toksisitede radyasyon pnömonisi ve özefajittir. Beklenildiği gibi proton tedavisi ile normal doku dozu azaltılarak tedavi toleransı artırılabilir. Erken evre sınırlı sayıda hastada hipofraksiyone proton tedavisi ile %80-90 lokal kontrol sağlandığı gösterilmiştir. Tedaviye bağlı ≥derece 3 toksisite gözlenmemiştir.[82-84] Foton temelli radyocerrahi uygulamalarının proton tedavisi ile karşılaştırılarak değerlendirilen metaanalizde iki tedavi arasında bir fark gözlenmemiştir. [85] Proton tedavisinin teorik olarak akciğer kanser tedavisinde avantajlı olacağı beklensede yeterli kanıt düzeyine ulaşmak için klinik çalışmalar ihtiyaç vardır. Akılda tutulması gereken diğer bir konuda akciğerin hareketli bir organ olmasından dolayı proton uygulamasındaki zorluklardır. Proton tedavi tekniklerinin bu yönde gelişmeye yönelik çalışmaları devam etmektedir.

Maliyet Etkinliği
Foton tedavisine göre proton tedavisi ile daha üstün bir doz dağılımı sağlanmasına rağmen maliyeti de belirgin oranda yüksek olmaktadır. Goitein ve ark. yaptıkları detaylı çalışmada yoğunluk ayarlı proton tedavisinin yoğunluk ayarlı foton tedavisine göre 2.4 kat daha pahalı olduğunu göstermişlerdir.[86] Maliyet değerlendirilmesi yapılan bir başka çalışmada özellikle seçilmiş hasta gruplarında çocukluk çağı ve uzun dönem komplikasyon için riskli organların tedavi volümüne girdiği lokalizasyonlarda proton tedavisinin daha düşük maliyetle sonuçlanabileceği bildirilmektedir.[87]

Otuz yıl içerisinde 50.000'in üzerinde hasta proton ile tedavi edilmiştir. Son yıllarda proton tedavisinin uygulanması için merkez kurulması yönünde bir ilgi artışı görülmektedir. Bu hızlı artış proton tedavisi ile ilgili klinik çalışmalardaki azlık nedeniyle bazı endişeleri ortaya çıkarmaktadır. Her durum için olmamakla beraber bazı uygulamalar için faz III klinik çalışmaların eksikliği proton tedavi endikasyonlarında önem taşımaktadır. Klinik amacı ve uygulanan tekniğin sonuçlarını bildiren faz II çalışmalar dikkate alınarak kurulacak merkezlerde standart endikasyonlar, potansiyel endikasyonlar ve model alınan bazı özel endikasyonlar tanımlanmalıdır.[88]

Yeni proton tedavi merkezlerinin iyi düzenlenmiş çalışmalara, teknik gelişmelere ve temel araştırmalara hem parasal hem de uygun şartlarda olanak sağlayacak şekilde planlanması ve yeni gelişmekte olan bir tedavi şekli olduğu için mutlaka çalışan uluslararası deneyimli merkezlerle işbirliği yapılması önerilmektedir.[89]

Introduction