TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

AMAÇ
Van Gölü havzasında yaşayan ve cerrahi sonrası kemoradyoterapi (KRT) uygulanan mide kanseri tanılı hastalarda çeşitli faktörlerin sağkalım üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi amaçlandı.

GEREÇ VE YÖNTEM
Mide adenokarsinomu nedeni ile KRT uygulanan 104 hasta geriye dönük olarak değerlendirildi.

BULGULAR
Ortanca genel sağkalım 28.3 ay olup, üç ve beş yıllık genel sağkalım değerleri sırasıyla %47.6 ve %33.6 idi. Ortanca hastalıksız sağkalım ise 23.97 ay olup, üç ve beş yıllık hastalıksız sağkalım değerleri sırasıyla %38.1 ve %26.2 idi. Genel sağkalım için lenf nodu (LN) tutulum sayısı, cerrahi sınırın pozitifliği, hastalıksız sağkalım için performans durumu, hem hastalıksız sağkalım, hem de genel sağkalım için LN oranı ve kemoterapi kür sayısının üç ve üçten fazla olması tek değişkenli analizde istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Genel sağkalım için cerrahi sınırın pozitif olması ve LN tutulum sayısı ve LN tutulum oranı çok değişkenli analizde istatistiksel olarak anlamlı iken, hastalıksız sağkalımı istatistiksel olarak anlamlı etkileyen parametre bulunmadı.

SONUÇ
Mide kanserlerinde adjuvan KRT ile genel sağkalım ve hastalıksız sağkalımda düzelme gösterilmiştir.

Summary

Introduction

Mide kanseri her yıl bir milyondan fazla yeni olgu ile tüm dünyada akciğer kanserinden sonra en sık görülen kanser türüdür.[1] Mide kanseri insidansı son yıllarda batı ülkelerinde gittikçe azalmasına rağmen, uzak doğu ülkelerinde hala yüksek seviyede seyretmektedir.[2] Japonya'da kansere bağlı ölümlerde mide kanseri erkeklerde birinci kadınlarda ikinci sırada görülmektedir.[3] Sağlık Bakanlığı verilerine göre mide kanseri, Van ve Erzurum çevresinde gastrointestinal kanserler içerisinde erkeklerde ilk sırayı, kadınlarda ise ikinci sırayı almaktadır.[4] Japonya'da uygulanan toplum taramaları, hastalığın daha erken evrede teşhis edilmesine olanak sağlamakla birlikte dünya genelinde hastaların büyük kısmına ileri evrede tanı konulmaktadır.[2]

Mide kanseri tedavisinde cerrahi, kemoradyoterapi (KRT) ve kemoterapi (KT) tedavi seçeneklerinden biri veya birkaçı kombine olarak kullanılabilir. Çok erken evreli hastalıklarda tek başına cerrahi tedavi küratif olabilirken, Evre II ve III hastalıklarda cerrahi tedavi tek başına yeterli olmamaktadır.[5] Komplet rezeksiyon sonrasında bile hastalarda yüksek nüks oranları mevcut olduğundan, bu hasta grupları cerrahiye ek olarak mutlaka KT ve KRT açısından değerlendirilmelidir.[6,7]

Bu çalışmada, kliniğimizde KRT uygulanan mide kanseri tanılı hastaların demografik özellikleri ile patolojik özelliklerinin ve tedavi sonuçlarının incelenmesi ve genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım üzerinde etkili olan parametrelerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Introduction

Methods

Bu çalışmada, mide adenokarsinomu tanısı konulan ve küratif amaçlı cerrahi operasyon yapıldıktan sonra Mayıs 2007 ile Mayıs 2012 tarihleri arasında Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği'nde KRT uygulanan ve tedavisini tamamladıktan sonra en az bir kez kontrole gelen 104 hasta geriye dönük olarak değerlendirildi.

Tüm hastalar KRT öncesi fizik muayene, tam kan sayımı, kan biyokimyası, akciğer grafisi ve batın bilgisayarlı tomografi (BT) ile değerlendirilmişti. Hastaların yaşı, cinsiyeti, performans durumu, sigara kullanımı, özgeçmiş ve soygeçmiş özellikleri, tanı tarihi, operasyonun tipi, tümör lokalizasyonu, cerrahi sınır durumu, tümörün histopatolojik özellikleri, hastalığın patolojik evresi, tedavi başlangıcında ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performans durumu, uygulanan tedavi, tedaviye bağlı görülen yan etkiler kaydedildi. Hastaların tedavi sonrası ilk kontrolleri birinci ayda, daha sonra iki yıl üç ayda bir, üçüncü-beşinci yıllar arası altı ayda bir, daha sonra yılda bir yapıldı. Takiplerinde gelişen uzak metastaz yeri, hastaların son durumları, ölen hastalar için ölüm tarihi, yaşayan hastalar için güncelleştirilmiş son durumları kaydedildi. Kontrole düzenli gelmeyen hastaların son durumları hakkındaki bilgiler ise Nüfus Müdürlükleri'nden alınan veriler kullanılarak güncelleştirildi.

Klinik evrelemede AJCC-2010 evreleme sistemi kullanıldı.

Üç boyutlu tedavi planlama için kontrastlı tomografi çekimi yapılan hastalarda tümörün yerleşim yerine ve evresine göre klinik ve planlanan hedef hacmi belirlenerek RT alanları oluşturulmuştu. Cerrahi sınırı pozitif olan hastalara boost uygulanmıştı. Riskli organlar da konturlanarak aldıkları dozlar DVH'den incelenmişti.

Hastalar KRT süresince haftada bir kez tedavi yan etkileri açısından fizik muayene ve tam kan sayımı ve gerektiğinde kan biyokimyası ile değerlendirilmişti. Erken ve geç yan etkiler EORTC/RTOG (Europan Organisation for Research and Treatment of Cancer/Radiation Therapy Oncology Group) kriterlerine göre değerlendirilmişti.

Genel sağkalım süresi tanı tarihinden ölüme veya yaşayan hastalar için hasta bilgilerinin güncelleştirildiği tarihe kadar geçen süre, hastalıksız sağkalım süresi ise tanı tarihinden lokal nüks ve/ veya metastaz gelişene kadar geçen süre; olarak kaydedildi.

İstatistiksel analizler SPSS 15.0 (Statistical Package for Social Sciences) programı kullanılarak yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler için yüzdeler ve ortanca değerler kullanıldı. Sağkalım analizlerinde Kaplan-Meier metodu, prognostik faktörlerin değerlendirilmesinde tek değişkenli analizler için log rank testi, çok değişkenli analizler için Cox regresyon testi kullanıldı. İstatistiksel olarak p'nin 0.05'den küçük olduğu değerler (p≤0.05) anlamlı olarak kabul edildi.

Methods

Results

Hastaların yaşları 36 ile 82 arasında olup ortanca yaş 58'di. Hastaların, 70'i erkek (%67.3), 34'ü kadındı (%32.7). Tümör lokalizasyonu olarak 37 hasta (%35.6) kardia-fundus, 44 hasta (%42.3) korpus, büyük-küçük kurvatur, 21 hasta (%20.2) antrum-pilor ve iki hasta (%1.9) yaygın yerleşimli idi. Hastaların demografik, klinik ve histopatolojik özellikleri Tablo 1'de özetlendi.

Tablo 1: Hasta özellikleri

Tümör çapı 1 ile 18 cm arasında değişip ortanca 5.5 cm ve 45 hastanın (%43.3) tümör çapı 5 cm ve altında, 59 hastanın (%56.7) tümör çapı 5 cm'nin üstündeydi. Hastaların 27'sine (%26) distal subtotal gastrektomi, 77'sine (%74) total gastrektomi operasyonu yapılmıştı. Rezeksiyon 84 (%80.8) hastada tümör negatif sınırlar (R0) ile yapılırken 20 hastada (%19.2) mikroskopik cerrahi sınır pozitifliği (R1) mevcuttu. Hastaların 69'una (%66.3) D0-1 tip LN diseksiyonu ve 35'ine (%33.7) D2 tip LN diseksiyonu yapılmıştı. Çıkarılan LN sayısı üç ile 70 arasında değişmekte olup ortanca 23.5 idi. Yeterli kabul edilen 15 ve üstü LN diseksiyonu yapılan hasta sayısı 77 (%74) iken yetersiz LN diseksiyonu yapılan hasta sayısı 27 (%26) idi. Tutulu LN sayısının çıkarılan toplam LN sayısına oranı ile elde edilen LN oranları bulundu.

Toplam RT süresi, 33 gün ile 50 gün arasında değişmekte olup ortanca 34 gündü. Cerrahi sonrası INT-0116[6] çalışması ile benzer şekilde 28 günde bir FUFA (Fluorouracil/Leucovorin) KT rejimi 80 hastaya (%76.9) uygulanmıştı. Sisplatin bazlı KT rejimi (Cisplatin / Fluorouracil / Leucovorin [CFF] ve Epirubicin / Cisplatin / Fluorouracil [ECF]) uygulanan hasta sayısı 24 (%23.1) idi. KT kür sayısı ortanca dört olup en az bir en fazla sekiz kür KT uygulanmıştı. Hastaların 18'ine (%17.3) çeşitli nedenlerle üç kürün altında KT verilirken, 86'sına (%82.7) üç kür ve daha fazla KT verildi.

Tedavi esnasında 20 hastada (%19.2) herhangi bir yan etki görülmezken 84 hastada (%80.8) çeşitli yan etkiler görüldü. Toplam 51 hastada (%49.04) bulantı-kusma, diyare gibi GİS'ye ait toksisiteler ve 61 hastada (%58.65) anemi, lökopeni ve nötropenik ateş gibi hematolojik toksisiteler görüldü. En sık grade 2 hematolojik toksisite 23 hastada (%22.11) ve grade 2 GİS toksisitesi 24 hastada (%23.07) gözlenmişti. Üç hastada hematolojik, bir hastada kardiyak grade 4 toksisite görüldü. Grade 3-4 toksisite toplam 26 (%25) hastada görüldü (Tablo 2).

Tablo 2: Toksisite değerlendirilmesi

Kemoradyoterapi sonrası yapılan kontrollerde hastaların dört tanesinde (%3.85) lokal nüks, 13 tanesinde (%12.5) uzak metastaz gözlenmiştir. Lokal nükslerin ikisi anastomoz, ikisi lokal lenf nodu nüksü idi. Sistemik nükslerin dördü karaciğer, dördü sürrenal, üçü akciğer, biri kemik, biride supraklaviküler bölge lenf nodu şeklinde idi. Yapılan son değerlendirmede hastaların 42'si (%40.4) hastalıksız olarak, yedisi (%6.7) nüksle hayattadır. Hastaların 10'u (%9.6) nüks nedeniyle, 45'i (%43.3) ise diğer sebeplerden dolayı hayatını kaybetmiştir.

SONUÇLAR
Genel sağkalım için takip süresi 5.13 ay ile 74.50 ay arasında değişmekte olup, ortanca takip 22.17 aydır. Ortanca genel sağkalım 28.30 ay olup, iki yıllık, üç yıllık ve beş yıllık genel sağkalım değerleri sırasıyla %54.7, %47.6 ve %33.6'dır. Genel sağkalım grafiği Şekil 1'de gösterilmiştir.

Sekil 1: Mide adenokarsinomlu 104 hastanın genel sağkalım grafiği.

Hastalıksız sağkalım için takip süresi 5.03 ay ile 74.03 ay arasında değişmekte olup, ortanca takip 20.53 aydır. Ortanca hastalıksız sağkalım 23.97 ay olup, iki yıllık, üç yıllık ve beş yıllık hastalıksız sağkalım süreleri sırasıyla %49.9, %38.1 ve %26.2'dir. Hastalıksız sağkalım grafiği Şekil 2'de gösterilmiştir.

Sekil 2: Mide adenokarsinomlu 104 hastanın hastalıksız sağkalım grafiği.

Prognostik faktörlerden cins, yaş, kilo kaybı, performans durumu, tümör çapı, cerrahi sınır, patolojik T, N ve evre, LN oranı, histolojik grad, cerrahi tipi, çıkarılan LN sayısı, LN diseksiyon tipi (D0-1 ve D2), uygulanan KT rejimi ve uygulanan KT kür sayısı için hesaplanan genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım sonuçları değerlendirildi (Tablo 3).

Tablo 3: Prognostik faktörlere göre sağkalım analiz tablosu

Genel sağkalım için patolojik TNM evrelemesine göre lenf nodlarının tutulum sayısının daha düşük olması (p=0.013) (Şekil 3), tutulan lenf nodlarının çıkarılan lenf nodlarına oranının daha düşük olması (p=0.002) (Şekil 4), cerrahi sınırın negatif olması (p=0.019) (Şekil 5) ve uygulanan KT kür sayısının ikiden fazla olması (p=0.029) (Şekil 6) istatistiksel anlamlı olarak daha iyi bulundu. Hastalıksız sağkalım için başlangıç performans durumunun 0-1 olması (p=0.030), LN oranının daha düşük olması (p=0.026) ve uygulanan KT kür sayısının ikiden fazla olması (p=0.029) istatistiksel anlamlı olarak daha iyi bulundu.

Sekil 3: Mide adenokarsinomlu 104 hastanın lenf nodu tutulumu durumuna göre genel sağkalım grafiği.

Sekil 4: Mide adenokarsinomlu 104 hastanın lenf nodu oranına göre genel sağkalım grafiği.

Sekil 5: Mide adenokarsinomlu 104 hastanın cerrahi sınır durumuna göre genel sağkalım grafiği.

Sekil 6: Mide adenokarsinomlu 104 hastanın kemoterapi kür sayısına göre genel sağkalım grafiği.

Prognostik faktörlerin çok değişkenli analizleri Cox Regresyon testiyle yapıldı. Tek değişkenli analizde anlamlı çıkan parametreler ve literatürde anlamlı olan prognostik faktörler değerlendirildi. Cox regresyon analizine göre genel sağkalımda patolojik TNM evrelemesine göre lenf nodlarının tutulum sayısının daha düşük olması (p=0.032), tutulan lenf nodlarının çıkarılan lenf nodlarına oranının daha düşük olması (p=0.048), cerrahi sınırın negatif olması (p=0.015) istatistiksel anlamlı ve uygulanan KT kür sayısının ikiden fazla olması (p=0.070) istatistiksel anlamlığa yakındı. Hastalıksız sağkalımda ise istatistiksel anlamlı faktör yoktu ancak cerrahi lenf nodu diseksiyon tipi (D0- 1-2) (p=0.073), cerrahi sınır pozitifliği (p=0.065) ve başlangıç performans durumunun 0-1 olması (p=0.054) anlamlılığa yakındı.

Results

Discussion

Mide kanserinde ana tedavi yeterli sınırla cerrahi[8] olmasına rağmen mide kanseri hastalarının sadece yarısına R0 rezeksiyon uygulanabilmektedir. [9] Gunderson ve Sosin[10] 109 mide kanserli hastanın 86'sında (%80) nüks hastalığın geliştiğini ve bu nükslerin %54'ünün peritoneal ekimle, %25.6'sının ise yerel-bölgesel düzeyde olduğunu ve hastaların %29'unda tek başına uzak metastaz geliştiğini rapor ettiler. Landry ve ark.,[11] 130 mide kanserli hastanın %16'sında tek başına yerel-bölgesel nüks, %30'unda tek başına uzak metastaz, %22'sinde hem yerel-bölgesel nüks hem de uzak metastaz geliştiğini saptamıştır. Yerel-bölgesel nükslerin en çok geliştiği yerler gastrik anastomoz bölgesi, gastrik yatak ve bölgesel lenf nodları olarak saptanmıştır. Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'nde R0 rezeksiyon yapılan ve adjuvan tedavilerin nüks üzerine etkinliğinin hesaba katılmadığı 1172 mide kanserli hastada yapılan bir çalışmada hastalık nüksü ilk iki yıl içinde %79 olarak saptanmış ve yerelbölgesel nüksler %54, uzak nüksler %51, peritoneal nüksler ise %29 olarak izlenmiştir.[12]

Mukozaya sınırlı erken evre hastalıkta radikal cerrahi tek başına küratif olabilirken yerel ileri hastalığı olan hastalarda yeterli olmamış ve komplet rezeksiyon sonrasında bile hastalarda yüksek nüks oranları mevcut olduğundan yerel-bölgesel kontrolü ve sağkalımı artırmak için adjuvan yaklaşımlar önem kazanmıştır.[5-7] Üç çalışmada cerrahi sonrası kombine KRT tamamlandıktan sonra tek başına cerrahi ile karşılaştırıldığında anlamlı bir sağkalım faydası gösterilmiştir.[6,7,13]

Adjuvan KRT uygulamasını araştıran randomize çalışmalardan en önemlisi MacDonalds ve ark. nın,[6] faz III INT-0116 çalışmasıdır. INT-0116 çalışmasında mide ve gastroözofajiyal bileşke kanserli 556 hasta yalnız cerrahi ile cerrahi ve KRT kollarına randomize edilmiş. Ortanca beş yıllık takip sonucunda yalnız cerrahi uygulanan grupta ortanca sağkalım 27 ay, üç yıllık genel sağkalım %41, hastalıksız sağkalım %31 iken, kombine KRT uygulanan grupta ise ortanca sağkalım anlamlı olarak daha uzun (36 ay) ve üç yıllık genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım oranları sırasıyla %50 ve %48 olup anlamlı olarak daha iyiydi (p=0.005 ve p<0.001).

Ortanca takip 10 yıla ulaştığında da sağkalımdaki anlamlılığın devam ettiği, cerrahi sonrası KRT ve kontrol grupları karşılaştırıldığında, ortanca genel sağkalım 35 aya karşı 27 ay (p=0.0046) ve ortanca hastalıksız sağkalım 27 aya karşı 19 ay (p<0.001) olarak raporlandı.[14] Nüks oranlarına bakıldığında uzak metastaz oranlarının (%16'ya karşı %18) benzer olduğu ancak yerel (%2'ye karşı %8) ve bölgesel (%22'ye karşı %39) nüksün kemoradyoterapi kolunda daha az görüldüğü raporlandı (p=0.012).[14]

Çalışmamızda ortanca 22 aylık (5-74 ay) takip için ortanca genel sağkalım 28.30 ay olup, üç yıllık ve beş yıllık genel sağkalım değerleri sırasıyla %47.6 ve %33.6'dır. Ortanca hastalıksız sağkalım ise 23.97 ay olup, üç yıllık ve beş yıllık hastalıksız sağkalım süreleri sırasıyla %38.1 ve %26.2'dir. Sağkalım değerlerimizin literatür ile kıyaslandığında daha düşük çıkması, özellikle INT-0116 çalışması ile karşılaştırıldığında, prognoz için önemli bir faktör olan lenf nodunun %46.1 gibi yüksek oranda N2-3 hastalık şeklinde olması ve yine %19.2 oranında yüksek cerrahi sınır pozitifiliğinin olması olabilir.

Kemoradyoterapi kolunda, Kore çalışmasında lokal bölgesel yineleme %19, INT-0116 çalışmasında ise lokal yineleme %2, bölgesel yineleme %22 ve uzak metastaz %16'dır.[7,14] Bizim çalışmamızda bu oranlarla kıyaslandığında oldukça düşük olarak lokal-bölgesel yineleme %3.8 (iki anastomoz, iki lokal nodal nüks) ve uzak metastaz oranı %12.5 (dört karaciğer, dört surrenal, üç akciğer, bir kemik ve bir supraklaviküler LN) bulunmuştur. Bu oranların düşük olması, muhtemelen bölgemizin iklim ve coğrafi şartlarının zor olmasının yanında hastalarımızın büyük çoğunluğunun sosyal güvencesinin yetersiz olmasından dolayı kontrollerine düzenli gelememesinden kaynaklandığı düşünülmektedir.

Mide kanserinde hastalığın evresi prognozu etkileyen en önemli faktörlerdendir ve beş yıllık genel sağkalım evre IA'da %78-95, evre IB'de %58-86, evre II'de %34-71, evre IIIA'da %20-59, evre IIIB'de %8-35 ve evre IV'te ise %7-17 olarak raporlanmıştır.[15-18] Güney Kore'de yapılan KRT çalışmasında ise beş yıllık genel sağkalım evre IB hastalık için %94, evre II hastalık için %76, evre III için %54 ve evre IV için %13 olarak bildirilmiştir. [7] Çalışmamızda evreye göre değerlendirildiğinde sağkalımlar arası fark anlamlı değildi (p>0.05) ancak evre IIIA-C'ye göre evre IB-IIB'de sağkalım daha düşük bulundu.

Mukozaya sınırlı tümörlerde %3 ila %5, submukozaya sınırlı tümörlerde %16 ila %25, evre III veya IV ile başvuran hastalarda %80 ila %90 oranında LN tutulumu insidansı mevcuttur.[19] INT- 0116 çalışmasında tümörlerin çoğunluğu T3 ve T4 (Tedavi ve kontrol gruplarında sırasıyla %68, %69) olup %85'inde nodal tutulum mevcuttu.[6,14] Çalışmamızda ise daha yüksek oranda (%97.1) T3 veya T4 tümör mevcuttu ve tümör invazyon derinliğine göre (T1-3'e karşı T4) sağkalımlar arası fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p >0.05).

TNM evrelemesine göre tutulu LN sayısı en önemli prognostik faktörlerden biri olup Inoue ve ark.nın,[20] yaptığı bir çalışmada, tutulu LN sayısına göre beş yıllık sağkalım oranları, LN negatif olanlarda %90.1, pozitif olanlarda %51.0 ve 1-6 adet LN tutulumunda %62.2, 7-15 adet LN tutulumunda %39.6, 15'ten fazla LN tutulumunda ise %19.7 olarak bulunmuştur. INT-0116 çalışmasında hastaların %16'sı N0, %84'ü ise N pozitifti.[6,14] Bizim çalışmamızda da benzer şekilde hastaların %16.3'ü N0, %83.7'si N pozitifti ve tutulu LN sayısına göre değerlendirildiğinde (N0/N1/N2/N3a/ N3b) genel sağkalım açısından sağkalımlar arası fark anlamlı (p=0.013) iken hastalıksız sağkalım için istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.147).

Pozitif lenf nodlarının çıkarılan lenf nodlarına oranının değerlendirildiği çok merkezli ileriye yönelik bir çalışmada, LN oranının %20'den fazla olmasının en önemli prognostik faktör olduğu (p<0.0001) bildirilmişti.[16] TNM sınıflamasındaki N'nin, tutulan LN sayısına göre değilde, metastatik LN oranlarına göre yeniden belirlenmesi önerilmektedir.[20-22] Çalışmamızda da tutulu LN oranlarına göre yapılan değerlendirmede genel ve hastalıksız sağkalım yönünden istatiksel olarak anlamlı idi (Sırasıyla p=0.002 ve p=0.016).

Japonya'da yapılan çalışmalarda, gastrektomi ile beraber genişletilmiş LN diseksiyonu yapılanlarda, sınırlı diseksiyon yapılanlara göre sağkalımın uzadığı gösterilmiştir.[23,24] ABD'nde de beş yıllık sağkalım oranları, genişletilmiş LN diseksiyonu ile %50-62 iken sınırlı diseksiyon ile %15- 30 arasında raporlanmış[25,26] olmasına rağmen bu konuda yapılan birçok çalışmanın sonucu hala tartışma konusudur. INT-0116 çalışmasında yalnızca %10 hastaya D2 LN diseksiyonu uygulanırken %54'üne D0, %36'sına ise D1 LN diseksiyonu uygulanmıştı.[6] Bizim çalışmamızda bulunan hastaların sekizine D0 (%7.7), 61'ine D1 (%58.7) ve 35'ine D2 (%33.7) tip LN diseksiyonu yapılmıştı ve sağkalım üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamsızdı (p>0.05).

Doğru bir evreleme için en az 15 LN çıkarılmalıdır ve yeterli LN diseksiyonu, prognoz için de önemli olduğu bilinmesine rağmen cerrahi rezeksiyon yapılan olguların sadece %31'inde (%10-44) doğru LN diseksiyonu yapıldığını göstermişlerdir. [27] ABD Ulusal Veri Tabanı'na göre ise ABD'de 15 veya daha fazla LN analiz edilen hasta oranı sadece %18 olarak raporlandı.[17] Tedavi edilmeyen LN'leri yüksek oranda rezidüel hastalık olarak kabul edilmesine rağmen yeterli LN diseksiyonunun yapılamamasının nedeni, cerrahın deneyim eksikliği veya yetersiz patolojik değerlendirme olabilir. [17,27,28] Çalışmamızda ise cerrahi ile 15 veya daha fazla LN çıkarılan hasta sayısı 77 idi (%74) ancak bu durumun genel ve hastalıksız sağkalım üzerine etkisi çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0.05).

Histolojik grade, patoloji raporlarında rutin olarak rapor edilmesine rağmen, mide kanserinde prognostik etkisi aydınlatılmış değildir.[29,30] Çalışmamızda histolojik grade göre değerlendirildiğinde sağkalımlar arası fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05).

Primer tümörün en büyük boyutunun ölçüsü, birçok geriye dönük çalışmada prognostik öneminin olduğu gösterilmiştir.[29-31] İleriye yönelik randomize bir çalışma, cerrahi sınırları tümörsüz olan hastalarda, tümör boyutunun bağımsız prognostik bir faktör olduğunu gösterdi (p=0.0002).[16] Çalışmamızda ise tümör çapı 5 cm'nin altında ve 5 cm veya üstünde olmasına göre değerlendirildiğinde sağkalımlar arası fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05).

Cerrahinin temel amacı; mikroskopik düzeyde yeterince tümörsüz cerrahi sınır bırakarak, tümörün proksimal ve distalinden en az 4 cm, rezeksiyondur. [32] Klinik evreleme sonrası ameliyat edilen hastaların %50'den azına R0 rezeksiyon uygulanabilmektedir.[11,33] Bonenkamp ve ark.nın,[34] yaptığı bir çalışmada hastaların %88.8'ine R0 rezeksiyon uygulanmıştır. Çalışmamızdaki hastaların %80.8'ine R0 rezeksiyon uygulanabilirken, %19.2'sinde ise mikroskopik cerrahi sınır pozitifliği vardı. Cerrahi sınır pozitifliği genel sağkalımı istatistiksel anlamlı olarak düşürürken (p=0.019), hastalıksız sağkalımda anlamlılığa ulaşmamıştı (p=0.114). Distal subtotal gastrektomi ile total gastrektomi sağkalımlar açısından değerlendirildiğinde ise istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05).

Kemoradyoterapinin tamamlanmasındaki en büyük güçlük, şüphesiz tedaviye bağlı gelişen toksisitedir. INT-0116 çalışmasında, Grade 3 ve 4 toksik etkiler %41 ve %32 oranında KRT grubunda gözlenirken üç hasta (%1) tedaviye bağlı toksik etkilerden kaybedilmişti. En sık gözlenen grade 3 ya da daha kötü yan etkilerin başında, hematolojik %54, GİS %33, enfeksiyon %6 ve nörolojik %4 toksisite gelmekteydi.[6] Çalışmamızda grade 3-4 toksik etkiler hastaların sadece %25'inde görülmüş olup, toksisite nedeniyle kaybettiğimiz hastamız bulunmamaktadır. Toksisiteye göre değerlendirildiğinde sağkalım üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05).

Adjuvan KRT uygulamaları, RT'nin etkinliğini artırmak amacıyla düşük doz KT içerir.[6,35,36] Çalışmalarda KT'nin RT ile eşzamanlı uygunlandığında tedavinin etkinliğini artırdığı gösterildi.[6] Çalışmamızda cerrahi sonrası INT-0116 çalışması ile benzer şekilde 28 günde bir FUFA KT rejimi 80 hastaya (%76.9) uygulanmıştı, sisplatin bazlı KT rejimi (CFF, ECF) uygulanan hasta sayımız 24 (%23.1) idi. Çalışmamızda uygulanan KT ajan grupları arasında istatistiksel anlamlı sağkalım farkı yoktu (p>0.05).

MAGIC çalışmasında, sadece 104 (%42) hasta, cerrahi ve cerrahi sonrası üç kür KT tedavi protokolünü tamamlamayı başarmış olmasına rağmen KT ölüm riskinde %25 azalma yaparak beş yıllık sağkalımı %23'den %36'ya çıkararak iyileştirmiştir.[37] Çalışmamızdaki hastaların %82.7'si üç kür veya daha fazla KT alabilmişti. Üç kür veya daha fazla KT alan hastalarımızda genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım istatistiksel anlamlı olarak iki kür veya daha az KT alan hastalara göre daha yüksekti (Sırasıyla p=0.029 ve p=0.029).

Çalışmamızın geriye dönük olması, hastaların değişik merkezlerden başvurması nedeniyle cerrahinin standardının aynı olmaması ve coğrafi bölgenin getirdiği olumsuz iklim şartları ve sosyo-ekonomik yetersizlikler nedeniyle tedavi sonrası takiplerdeki eksikliklerin çalışmamızın sonuçlarını olumsuz olarak etkilemiş olabileceği göz önünde bulundurularak sonuçlarımız değerlendirildiğinde; tek değişkenli analizde genel sağkalım için TNM evrelemesine göre lenf nodlarının tutulum sayısının daha düşük olması (p=0.013), tutulan lenf nodlarının çıkarılan lenf nodlarına oranının daha düşük olması (p=0.002), cerrahi sınırın negatif olması (p=0.019) ve uygulanan kemoterapi kür sayısının üç veya daha fazla olması (p=0.029), hastalıksız sağkalım için başlangıç performans durumunun 0-1 olması (p=0.030), LN oranının daha düşük olması (p=0.026) ve uygulanan kemoterapi kür sayısının üç veya daha fazla olması (p=0.029) istatistiksel anlamlı faktörler olarak bulundu. Çok değişkenli analiz sonuçlarına göre ise genel sağkalımda TNM evrelemesine göre lenf nodlarının tutulum sayısının daha düşük (p=0.032), tutulan lenf nodlarının çıkarılan lenf nodlarına oranının daha düşük (p=0.048), cerrahi sınırın negatif olması (p=0.015) istatistiksel anlamlı ve uygulanan kemoterapi kür sayısının ikiden fazla olması (p=0.070) istatistiksel anlamlığa yakındı. Hastalıksız sağkalımda ise istatistiksel anlamlı faktör yoktu ancak cerrahi lenf nodu diseksiyon tipi (D0-1-2) (p=0.073), cerrahi sınır pozitifliği (p=0.065) ve başlangıç performans durumu (p=0.054) anlamlılığa yakındı.

Sonuç olarak halen uygulanan KRT ile mide kanserlerinde henüz umulan sağkalım sonuçlarının elde edildiği söylenemez. Gelecekte daha gelişmiş RT teknikleriyle birlikte daha etkili ve daha az toksik KT rejimleri ve/veya hedefe yönelik tedavilerin adjuvan veya neoadjuvan mide kanseri tedavisine eklenmesine yönelik çalışmaların yapılmasına ihtiyaç vardır.

Discussion