Summary

GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmamızda cerrahi ve radyoterapi uygulanmamış 20 akciğer kanserli hastada MMP-9 ve TIMP-1 değerleri ELISA yöntemi ile belirlendi ve sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldı (n=20).

BULGULAR
Hastaların MMP-9 (p<0.001) ve TIMP-1 (p<0.001) düzeyleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bulundu.

SONUÇ
MMP-9 ve TIMP-1 klinikte rutin olarak kullanılabilir parametreler olarak düşünülmüştür.

Introduction

Evrelere ve histopatolojik tipe göre akciğer kanserinde tedavi yaklaşımı değişmekle birlikte, üç ana tedavi (cerrahi, radyoterapi ve/veya kemoterapi) şekli halen geçerliliğini korumaktadır.[1] Küratif tedavinin cerrahi olduğu akciğer kanserlerinde, olguların sadece %30'u klinik olarak ameliyat edilebilir. Ameliyata medikal açıdan uygun olmayan KHDAK'li hastalar arasında uzak metastazı bulunmayanlara, uygulanan tedavinin önemli bölümünü radyoterapi (RT) oluşturur.[3]

Kanserin invazyon ve metastaz yapması için ekstrasellüler matriksin (ECM) yıkılması gereklidir. Matriks metalloproteinazlar (MMP) yaklaşık 28 enzimden oluşan, fizyolojik ve patolojik doku yıkımında önemli rol oynayan ekstrasellüler proteazlardır. Matriks metalloproteinazlar, lökositler, keratinositler, fibroblastlar, makrofajlar, kondrositler, düz kas hücreleri gibi epitelyal ve mezenkimal kökenli hücreler tarafından sentezlenirler. Pek çok MMP embriyogenez aşamasında yaygın olarak eksprese edilir. Yetişkinlerde ise plasentada, endometriyumda, meme bezlerinin involüsyonu esnasında ve inflamasyonda hızla eksprese edilirler. Doku gelişimi ve farklılaşmasında, yeniden şekillenmede, ovulasyon, hücre göçü, anjiogenez ile tam mekanizmaları bilinmese de birçok hastalığın patolojisinde MMP'ler önemli rol oynamaktadır. Kanser dışında, artrit, inflamasyon, multipl skleroz, kronik yaralar, kronik akciğer hasarı, bronşiyal astım, pulmoner tansiyon MMP'lerin rol aldığı başlıca hastalıklardır.[4] İnaktif zimojenler halinde salınan MMP'lerin proteolitik aktiviteleri, spesifik doku inhibitörleri (TIMP) tarafından inhibe edilir.[5]

Malign dokularda en fazla belirlenen, tümör saldırganlığı ve metastatik potansiyelle ilişkili olduğu saptanan matriks metalloproteinazlar MMP- 9 (jelatinaz B, 92-kDa Tip IV kollajenaz) ve MMP-2'dir.[6,7] Kronik obstrüktif akciğer hasarı (KOAH), akut akciğer hasarı, bronşiyal astım, pulmoner hipertansiyon gibi selim akciğer hastalıkları ile akciğer kanserinin MMP-9 ile ilişkili olduğu belirtilmiştir.[6-10]

Ayrıca MMP'lerin ve TIMP'lerin akciğer kanserinde prognostik faktör olarak değerlendirilebileceği ve sağkalıma etkisi olduğu da yapılan çalışmalarla bildirilmiştir.[11,12]

Bu çalışmada akciğer kanserli hastalarda tedavi öncesi matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) ve doku matriks metalloproteinaz inhibitörü-1 (TIMP-1) düzeylerinin belirlenmesi amaçlandı.

Methods

Tablo 1: Hastaların özellikleri

Hastalardan cerrahi ve radyoterapi uygulanmadan önce alınan kanlardan ayrılan serumlarda MMP-9 ve TIMP-1 düzeyleri ELISA yöntemiyle belirlendi.

Results

Tablo 2: Hastalar ve kontrol grubunun istatistiksel verileri

Discussion

Çalışmamızda da hastaların MMP-9 (p<0.001) ve TIMP-1 (p<0.001) seviyeleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Elde edilen bu sonuçlara göre ileri evre akciğer kanserinde MMP-9 ve TIMP-1 düzeylerinin değiştiği ve bunun da tümör invazyonu ve/veya metastazı ile ilişkili olabileceği düşünüldü.

Susskind ve ark.nın[10] bildirdiği çalışmada, doku hasarının biyolojik belirleyicileri olan MMP-9, TIMP-1 ve MMP-3'ün plazma seviyeleri ve bunların pulmoner epitelyal geçirgenlik, klinik bulgu, semptomlar ve akciğerdeki yapısal değişikliklerle ilişkilerine bakılarak iyonize radyasyonun neden olduğu akciğer hasarı incelenmiştir. Göğüs bölgesine radyoterapi alan meme ve akciğer kanserli sekiz hastada tedavi öncesi, tedavi süresi ve sonrasındaki yaklaşık 100. günde, MMP-9, TIMP-1 ve MMP-3 seviyelerine bakılmıştır. Bu hastaların tümünde radyoterapi öncesi çok yüksek olan MMP- 9 ve TIMP-1 düzeylerinin radyoterapinin ilk iki haftasından sonra sadece MMP-9'da ani bir düşüş olduğu gözlenmiştir. MMP-9'un radyoterapi başladıktan iki hafta sonra düşüşünün, radyasyonun hücresel cevabı baskılaması sonucu tümör hücrelerinden MMP-9 salgılanmasının azalması ile ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır.

Laack ve ark.nın[6] çalışmasında 118 KHDAK'li hastada tedavi öncesi ve sonrası MMP-9 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeyleri belirlenmiş, MMP-9 düzeyleri <1293 ng/mL olan hastaların sağkalımının daha yüksek, >1293 ng/mL olan hastalarda ise daha kısa olduğu belirlenmiştir. Bu sonuçlara göre tedavi öncesi MMP-9 düzeylerinin KHDAK için yeni bir prognostik faktör olabileceği, evre I-II hastaların yüksek ve düşük risk gruplarına göre ayrılmasında kullanılabileceği görüşü ortaya çıkmaktadır.

Buna karşılık 212 KHDAK hastasında cerrahi sonrası MMP-9 ekspresyonuna bakılan bir diğer çalışmada hastaların %57'sinde (113 hasta) yaygın MMP-9 ekspresyonu gözlenmiş, bunun agresif hastalık göstergesi olduğu ancak prognostik değeri olmadığı ifade edilmiştir.[14]

Wang ve ark.[15] ise 68 KHDAK'lı hastanın akciğer dokularında MMP-9 ekspresyonunu sağlıklı akciğer dokularına göre anlamlı olarak yüksek bulmuş (p<0.05) ve yüksek MMP-9 ekspresyonunun lenf nodu metastazı ve TNM evrelemesi ile ilişkili olduğunu belirtmiştir.

Elde edilen verilerden yola çıkılarak MMP-9 ve TIMP-1 parametrelerinin rutin olarak tanıda kullanılabileceği, buna karşılık tedaviye cevabın takibinde yararı olup olmadığının belirlenmesi için yeni çalışmalara gerek olduğu görüşüne varıldı.

References

1) Topuz E, Aydıner A. Akciğer kanseri. In: Topuz E, Aydıner A, Karadeniz AN, editors. Klinik onkoloji. İstanbul: İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü Yayınları; 2000. p. 82-9.

2) American Joint Commitee on Cancer (AJCC) Cancer staging manual. 5th ed. Philadelphia: Lippincort- Raven; 1997. p. 127-37.

3) Darendeliler E. Akciğer kanserinde radyoterapi. In: Topuz E, editör. Akciğer kanseri. İstanbul: İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü Yayınları; 1995. p. 91-102.

4) Ohbayashi H. Matrix metalloproteinases in lung diseases. Curr Protein Pept Sci 2002;3(4):409-21.

5) Springman EB, Angleton EL, Birkedal-Hansen H, Van Wart HE. Multiple modes of activation of latent human fibroblast collagenase: evidence for the role of a Cys73 active-site zinc complex in latency and a "cysteine switch" mechanism for activation. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87(1):364-8.

6) Laack E, Kohler A, Kugler C, Dierlamm T, Knuffmann C, Vohwinkel G, et al. Pretreatment serum levels of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2002;13(10):1550-7.

7) Yang SF, Hsieh YS, Lin CL, Hsu NY, Chiou HL, Chou FP, et al. Increased plasma levels of urokinase plasminogen activator and matrix metalloproteinase-9 in nonsmall cell lung cancer patients. Clin Chim Acta 2005;354(1-2):91-9.

8) Garbisa S, Scagliotti G, Masiero L, Di Francesco C, Caenazzo C, Onisto M, et al. Correlation of serum metalloproteinase levels with lung cancer metastasis and response to therapy. Cancer Res 1992;52(16):4548-9.

9) Iizasa T, Fujisawa T, Suzuki M, Motohashi S, Yasufuku K, Yasukawa T, et al. Elevated levels of circulating plasma matrix metalloproteinase 9 in nonsmall cell lung cancer patients. Clin Cancer Res 1999;5(1):149-53.

10) Susskind H, Hymowitz MH, Lau YH, Atkins HL, Hurewitz AN, Valentine ES, et al. Increased plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in lung and breast cancer are altered during chest radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56(4):1161-9.

11) Pinto CA, Carvalho PE, Antonangelo L, Garippo A, Da Silva AG, Soares F, et al. Morphometric evaluation of tumor matrix metalloproteinase 9 predicts survival after surgical resection of adenocarcinoma of the lung. Clin Cancer Res 2003;9(8):3098-104.

12) Ylisirnio S, Hoyhtya M, Turpeenniemi-Hujanen T. Serum matrix metalloproteinases -2, -9 and tissue inhibitors of metalloproteinases -1, -2 in lung cancer- -TIMP-1 as a prognostic marker. Anticancer Res 2000;20(2B):1311-6.

13) Jumper C, Cobos E, Lox C. Determination of the serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1) in patients with either advanced small-cell lung cancer or non-small-cell lung cancer prior to treatment. Respir Med 2004;98(2):173-7.

14) Leinonen T, Pirinen R, Bohm J, Johansson R, Ropponen K, Kosma VM. Expression of matrix metalloproteinases 7 and 9 in non-small cell lung cancer Relation to clinicopathological factors, beta-catenin and prognosis. Lung Cancer 2006;51(3):313-21.

15) Wang J, Miao LJ, Wu YM, Wu YJ, Wang XC. Expression of AKT2, Cyclin D1, and MMP-9 and Their Correlations to Clinicopathologic Features of Non-small Cell Lung Cancer. [Article in Chinese] Ai Zheng 2006;25(1):69-72. [Abstract]