Summary
Akantozis Nigrikans (AN), hiperpigmente hiperkeratotik lezyonlarla karakterize bir cilt hastalığıdır. Çoğu insülin resistansı ile ilişkili olmakla birlikte nadiren viseral malignitelerin bir bulgusu olarak da ortaya çıkabilir. Malignite ile ilişkili olduğu düşünülen AN varlığında altta yatan malignensinin saptanması için ayrıntılı inceleme yapılması gerekebilir. Abdominal adenokarsinomalar malign AN olgularının %85'ini özellikle gastrik adenokarsinomalar %60'ını oluşturmaktadır. Kırk dört yaşında erkek hasta üç-dört ay içinde gelişen deride koyulaşma ve kalınlaşma, yaygın vücut ağrısı ve kilo kaybı ile kliniğimize başvurdu. Cilt bulguları AN olarak değerlendirildi. Diabetes mellitus, obezite gibi endokrinolojik hastalıklar yoktu. Hastamızda akantozis nigrikans ile uyumlu cilt bulgularının yaygın olması ve hızlı gelişmesi, diğer AN nedenlerinin bulunmaması, hastanın yaşı ve hastada kilo kaybı, yaygın vücut ağrısı gibi sistemik bulgularının da bulunması nedeniyle malign AN olarak değerlendirildi.Introduction
Akantozis Nigrikans (AN), kadifemsi hiperpigmente hiperkeratotik plaklarla seyreden özellikle aksilla ve boyun gibi intertriginöz bölgeleri tutan bir cilt hastalığıdır AN, nadiren diğer deri alanlarında veya mukozal yüzeylerde de görülebilir.Akantozis Nigrikans genellikle insülin resistansı, obezite, diyabet ile ilişkili olmakla birlikte nadiren paraneoplastik sendrom olarak da ortaya çıkabilir. Ayrıca doğuştan olabilir ve çeşitli ilaçlar (seks hormonları, nikotinik asit) AN gelişimine neden olabilir.[1-3] Malignite ile ilişkili olan malign AN olarak adlandırılır. Abdominal adenokarsinomalar malign AN olgularının %85'ini, özellikle gastrik adenokarsinomalar %60'ını oluşturur. Akantozis Nigrikans'ın histopatolojik değerlendirmesinde hiperkeratoz, papillomatozis ve akantozis (epidermisin spinöz tabakasının kalınlaşması) görülür. Deride koyulaşma, melanin birikimi ve melanosit çoğalması ile değil hiperkeratozla ilişkilidir.[4,5]
Case Presentation
Kırk dört yaşında erkek hasta üç-dört ay içinde gelişen deride koyulaşma ve kalınlaşma, yaygın vücut ağrısı ve kilo kaybı ile kliniğimize başvurdu. Fizik muayenesinde özellikle boyun, aksilla, inguinal bölge, el ve ayakta akantosis nigrikans ile uyumlu cilt lezyonları mevcuttu (Şekil 1). Hastanın diyabet öyküsü yoktu ve obez değildi. Sistem sorgusunda tüm vücutta ağrı, kilo kaybı ve cilt bulguları dışında bir bulgu yoktu. Laboratuvar bulgularında tam kan sayımı normal ve biyokimyasında açlık kan şekeri ve böbrek fonksiyon testleri normaldi. ALT/AST:N ALP:362 GGT:N alb:3.2 LDH:576 Tiroid fonksiyon testleri normaldi. Dış merkezde adrenal yetersizlik açısından bakılan ACTH, Kortizol düzeyleri normaldi. Yaygın vücut ağrısı nedeniyle dış merkezde çekilen kemik sintigrafisi yaygın kemik metastazları ile uyumlu idi Tumör markerları Ca19-9:390 (<39), Ca 72-4:300 (5.6-8.2) CEA:284 (<5.0) saptandı. Hastanın dispeptik yakınmaları yoktu. Ancak malign AN abdominal adenokarsinomlarla ve özellikle gastrik adenokarsinomlarla ilişkili olduğundan endoskopik girişim planlandı. Endoskopisinde mide antrumunda mukozayı çepeçevre tutan ülserovejetan kitle lezyonu saptandı. Histopatolojik değerlendirmesinde taşlı yüzük hücreli adenokarsinoma tanısı aldı (Şekil 2). İmmünhistokimyasal değerlendirmede Cerb2 (HER2) negatif saptandı. Toraks, abdomenpelvik bilgisayarlı tomografisinde, mide antropilorik bölgede yaklaşık 6 cm'lik asimetrik duvar kalınlaşması, patolojık boyutta abdominal LAP'ler saptandı. Şiddetli sırt ağrısı tarifleyen hastanın torakallumbal vertebra manyetik rezonansında tüm vertebral yapılarda metastaz ile uyumlu multiple lezyon, T2, T8, L1 vertebrada metastatik lezyonlara bağlı belirgin bası bulgusu saptandı.;){kind=link}
;){kind=link}
Sekil 1: Malign Akantozis Nigrikans ile uyumlu cilt bulguları.
Hastanın vertebra metastazlarına yönelik palyatif RT+bifosfonat verildi sonrasında palyatif kemoterapi (xeloda+cisplatin) başlandı. Oral tedaviyi tolere edemeyen hastada DCF kürüne geçildi. Hastanın kemoterapi ile lezyonlarında belirgin düzelme saptandı.
Discussion
Akantozis Nigrikans birçok sistemik hastalıkla ilişkili olabilen bir cilt bulgusudur. Ciltte hiperpigmente plak ile gelen hastada malign akantozis nigrikans tanısının konulması, birçok sistemik hastalıkla ilişkisini dışlamayı gerektirir. Akantozis Nigrikans, sıklıkla obezite, insülin rezistansı ve diyabet ile ilişkilidir. Nadiren viseral bir kanserin bulgusu da olabilir. Malign AN tüm AN Akantozis Nigrikans olgularının %20'sini oluşturur.[6-9] Lezyonlar malignansi belirlendikten sonra veya önce ortaya çıkabilir. Literatürde olgumuzda olduğu gibi akantozis nigrikans ile presente olan gastrik Ca olguları bildirilmiştir.[10-12] Viseral kanseri bulunan hastada kutanöz paraneoplastik sendromların saptanması erken tanı ve tedaviyi sağlayabilir ve daha iyi prognozla sonuçlanabilir. Ayrıca cilt bulguları malignansinin progresyonu ve rekürrensinin monitorizasyonu için kullanılabilir.[13,14]Akantozis Nigrikans'lı hastalarda altta yatan malignensi olasılığını düşündüren bazı özellikler görülebilmektedir. Malign AN düşündüren bulgular şunlardır; deri lezyonlarının hızlı gelişimi, ek paraneoplastik cilt bulgularının olması (seboreik keratoz, Leser-Trelat bulgusu gibi), yaygın tutulumun olması, atipik alanlarda lezyonların olması (muköz membranlar, avuç içi ve ayak tabanı), açıklanamayan kilo kaybının olması ve hastanın ileri yaşta olmasıdır.[15-18] Hastamız obez değildi, diyabet öyküsü yoktu ve yapılan incelemelerde AKŞ normaldi. Cilt lezyonlarının kısa bir süre içinde çıkması, vücudunun yaygın tutulması, hastanın 40 yaşından büyük olması ve kilo kaybı, sırt ağrısı gibi sistemik semptomlarının da olması nedeniyle malign AN olarak değerlendirildi. Malign AN ile gelen hastaların prognozu kötüdür. Hastaların %50'sinden fazlasında survival bir yıldan daha azdır. Malign AN'li hastalarda kemoterapi deri lezyonlarının regresyonunu sağlayabilir.[19-23] Hastamızda ikinci kür KT sonrası hastanın cilt lezyonlarında düzelme saptadık.
Akantozis Nigrikansın patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır.Tirozin kinaz reseptörlerinden insülin like growth faktör reseptör-1 (IGFR1), fibroblast growth faktör reseptör (FGFR) ve Epidermal growth faktör reseptör (EGFR) potansiyel faktörler olarak önerilmektedir.[24] Tümör hücrelerinden salınan TGF-α'nın, EGFR aktivasyonu aracılığıyla malignensi ilişkili AN gelişimine katkıda bulunabileceği saptanmıştır.[8,25]
Conclusion
Nadirde olsa viseral tümörlerin ilk bulgusu cilt bulguları olabilir. Hızlı gelişimli AN ile gelen 40 yaş üzeri hastalarda öncesinde endokrinolojik hastalık bulgusu yoksa malign hastalık varlığını dışlamak gerekmektedir. Kutanöz paraneoplastik sendromların saptanması erken tanı ve tedaviyi sağlayabilir ve daha iyi prognozla sonuçlanabilir.Bu olguyu kutanöz paraneoplastik bulguların kanserin ilk bulgusu olabileceğini ve bu bulguların tanı koyma aşamasında bizi yönlendirebileceğini vurgulamak amacıyla sunduk.
References
1) Schwartz RA. Acanthosis nigricans. J Am Acad Dermatol
1994;31(1):1-19; quiz 20-2.
2) Talsania N, Harwood CA, Piras D, Cerio R. Paraneoplastic
Acanthosis Nigricans: The importance of exhaustive
and repeated malignancy screening. Dermatol
Online J 2010;16(8):8.
3) Amjad M, Arfan-ul-Bari, Shah AA. Malignant acanthosis
nigricans: an early diagnostic clue. J Coll Physicians
Surg Pak 2010;20(2):127-9.
4) Pipkin CA, Lio PA. Cutaneous manifestations of internal
malignancies: an overview. Dermatol Clin
2008;26(1):1-15.
5) Costa MC, Martinez NS, Belicha MG, Leal F. Acanthosis
nigricans and “tripe palm” as paraneoplastic
manifestations of metastatic tumor. An Bras Dermatol
2012;87(3):498-500.
6) Brinca A, Cardoso JC, Brites MM, Tellechea O,
Figueiredo A. Florid cutaneous papillomatosis and acanthosis
nigricans maligna revealing gastric adenocarcinoma.
An Bras Dermatol 2011;86(3):573-7.
7) Abu-Safieh Y, Khelfa S. Acanthosis nigricans: A presentation
of gastric adenocarcinoma. Arab J Gastroenterol
2011;12(3):156-7.
8) Koyama S, Ikeda K, Sato M, Shibahara K, Yuhara K,
Fukutomi H, et al. Transforming growth factor-alpha
(TGF alpha)-producing gastric carcinoma with acanthosis
nigricans: an endocrine effect of TGF alpha in
the pathogenesis of cutaneous paraneoplastic syndrome
and epithelial hyperplasia of the esophagus. J Gastroenterol
1997;32(1):71-7.
9) Yang YH, Zhang RZ, Kang DH, Zhu WY. Three paraneoplastic
signs in the same patient with gastric adenocarcinoma.
Dermatol Online J 2013;19(7):18966.
10) Krawczyk M, Mykała-Cieśla J, Kołodziej-Jaskuła A.
Acanthosis nigricans as a paraneoplastic syndrome.
Case reports and review of literature. Pol Arch Med
Wewn 2009;119(3):180-3.
11) Brantsch KD, Moehrle M. Acanthosis nigricans in a
patient with sarcoma of unknown origin. J Am Acad
Dermatol 2010;62(3):527-8.
12) Thomas M, Radhakrishnan S, Sunny B, Narayanan B, Kurien G. Malignant acanthosis nigricans with
occult primary. Indian J Dermatol Venereol Leprol
2002;68(6):371-3.
13) Azulay RD, Azulay DR, Abulafia LA. Sinais malignos
na pele versus síndromes paraneoplásicas cutâneas: revisão.
An Bras Dermatol 2000;75:621-30.
14) Dourmishev LA, Draganov PV. Paraneoplastic dermatological
manifestation of gastrointestinal malignancies.
World J Gastroenterol 2009;15(35):4372-9.
15) Sneddon IB. Cutaneous manifestations of visceral malignancy.
Postgrad Med J 1970;46(541):678-85.
16) Ehst BD, Minzer-Conzetti K, Swerdlin A, Devere TS.
Cutaneous manifestations of internal malignancy. Curr
Probl Surg 2010;47(5):384-445.
17) McLean DI. Cutaneous manifestations of internal malignant
disease. Can Fam Physician 1987;33:2357-65.
18) Silva JA, Mesquita Kde C, Igreja AC, Lucas IC, Freitas
AF, Oliveira SM, et al. Paraneoplastic cutaneous manifestations:
concepts and updates. An Bras Dermatol
2013;88(1):9-22.
19) Timothy B, Sol Jr S. In: Feldman M. Sleisenger &
Fordtran's Gastrointestinal and liver disease. 7th ed.
Elsevier; 2002.
20) Singhi MK, Gupta LK, Bansal M, Jain V, Kachhawa D.
Florid cutaneous papillomatosis with adenocarcinoma
of stomach in a 35 year old male. Indian J Dermatol
Venereol Leprol 2005;71(3):195-6.
21) Rigel DS, Jacobs MI. Malignant acanthosis nigricans: a
review. J Dermatol Surg Oncol 1980;6(11):923-7.
22) Anderson SH, Hudson-Peacock M, Muller AF. Malignant
acanthosis nigricans: potential role of chemotherapy.
Br J Dermatol 1999;141(4):714-6.
23) Lee SS, Jung NJ, Im M, Lee Y, Seo YJ, Lee JH. Acraltype
Malignant Acanthosis Nigricans Associated with
Gastric Adenocarcinoma. Ann Dermatol 2011;23(Suppl
2):S208-10.