TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

Sistemik kemoterapi ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda, sadece en iyi destek tedavi ile karşılaştırıldığında hem sağkalımı uzatmakta hem de semptomlarda düzelme sağlamaktadır. Ancak standart sitotoksik rejimler ile elde edilen sonuçlar henüz çok tatmin edici değildir. Refrakter hastalıkta ise tedavi etkinliğindeki düşüklük daha belirgin olup refrakter hastalığı daha iyi anlamak ve yeni tedavi opsiyonları geliştirmek halen öncelikli bir sorun olarak devam etmektedir. İkinci seçenek tedavi yaklaşımları içinde, yeni kemoterapi şemalarının yanı sıra epidermal growth faktör reseptör ve anjiyogenezisi bloke eden hedefe yönelik tedavi seçenekleri de bulunmaktadır. Gelecekteki araştırmalar hem standart sitotoksik hem de yeni hedefe yönelik tedavilere verilen yanıtın prognostik ve prediktif göstergelerinin ayırt edilebilmesi yönünde odaklanmalıdır.

Summary

Introduction

Akciğer kanseri en sık ölüme yol açan kanser türüdür. Batı ülkelerinde artan sigara kullanımına paralel olarak, erkeklerden sonra kadınlarda da en sık rastlanan kanser türü haline gelmiştir. Tüm akciğer kanseri vakalarının %80’ini küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) oluşturur. Sitotoksik kemoterapi (KT), KHDAK tedavisinde giderek artan bir öneme sahiptir. Opere hastalıkta adjuvan KT uygulanması kür şansını yükseltir.[1-3] Aynı şekilde ilerlemiş hastalıkta da (evre III-B ve metastatik hastalık) uygulanan KT sağkalım süresini arttırır ve yaşam kalitesini daha iyi hale getirir. Özellikle platin ve yeni jenerasyonların (taksan, vinorelbin, gemsitabin, irinotekan) kombinasyonunun kullanımı ile yüksek yanıt oranları elde edilmektedir. Son yıllarda sistemik tedavide KT’nin yanı sıra hedefe yönelik ajanlar da KT ile kombinasyon şeklinde veya tek başlarına KHDAK tedavisinde araştırılmaya başlamıştır.[4] Bu yazıda, ileri evre KHDAK tanısı alan hastalarda kullanılan sistemik tedavi ajanları son gelişmelerin ışığında tartışılmıştır.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Kemoterapinin Yeri
I-Birinci basamak tedavide kemoterapinin yeri
KHDAK hastalarında en iyi destek tedavi (EİDT) ile karşılaştırıldığında platinli kombinasyonları içeren sistemik KT’nin hem sağkalımda hem de yaşam kalitesi ve performans üzerinde anlamlı iyileşmeler sağladığı ortaya konmuştur.[5] Metaanalizler ve faz III çalışmalar ile KHDAK’de birinci basamak KT ile elde edilen sonuçlar şu şekilde özetlenebilir;

A) Tek ajan sisplatin / karboplatin ile EİDT’nin karşılaştırılması:
EİDT ile tek ajan sisplatini karşılaştıran randomize bir çalışma yoktur.

B) Platin dışı tek ajan ile EİDT’nin karşılaştırılması:
Dosetaksel, paklitaksel ve özellikle yaşlı hastalarda haftalık olarak verilen vinorelbinin EİDT’ye karşı üstün olduğu gösterilmiştir.[6,7,9] Gemsitabin ile yapılan çalışmada sağkalımda üstünlük gözlenmezken, yaşam kalitesinde belirgin düzelme ve palyatif RT ihtiyacında azalma olduğu bildirilmiştir.[8] Platin dışı tek ajanlı rejimlerin EİDT ile karşılaştırıldığı çalışmalarda ise yaşam süresinde uzama veya en azından yaşam kalitesinde artış görülmüştür.[6-9] Şekil 1’de paklitaksel ve dosetakselin EİDT ile karşılaştırıldığı çalışmalardaki sağkalım eğrileri görülmektedir.[6,7]

Sekil 1: Paklitaksel ve dosetakselin EİDT ile karşılaştırıldığı çalışmalardaki sağ kalım eğrileri görülmektedir.[2,3]

C) Platinli kombinasyonlar ile EİDT karşılaştırılması:
Platin kombinasyonları ile EİDB karşılaştıran çalışmalarda KT kolunda belirgin sağkalım uzaması görülmüştür. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Grubunun (NSCLCCG) yapmış olduğu metaanalizde sisplatin kombinasyonu ile EİDB karşılaştırılmış ve kemoterapi ile anlamlı genel sağkalım artışı (p<0.0001) saptanmıştır. Bir yıllık yaşam süresinde de %10’luk mutlak kazanım sağlandığı görülmüştür.[5] Şekil 2’de platinli kombinasyon KT’si ile EİDT ‘nin sağkalım eğrilerinin karşılaştırildığı grafik görülmektedir.[5]

Sekil 2: Platinli kombinasyon KT’si ile EİDT’nin sağkalım eğrilerinin karşılaştırildığı grafik görülmektedir.[1]

D) Eski nesil platinli kombinasyonlar ile yeni nesil tek ajan karşılaştırılması:
Eski nesil sisplatinli kombinasyonlar (sisplatin + etoposid, sisplatin + vindesin) ile yeni nesil tek ajanlı tedaviyi karşılaştıran çalışmalarda; etkinliğin eşit, toksisitenin ise tek ajanlı kolda daha düşük olduğu bulunmuştur. Bu çalışmaların analizinde tüm gruplarda cevap oranları yaklaşık olarak %20 olarak bildirilmiş ve gruplar arasında ciddi veya klinik olarak anlamlı bir sağkalım farkı saptanmamıştır. Sonuç olarak yeni nesil tek ajanın kullanımı düşük toksisite nedeniyle kombinasyon tedavisinin uygun olmadığı hastalarda ve yaşlı hastalarda önerilmektedir.[10-14] Bu çalışmaların bazıları Tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1: Eski ajan sisplatin kombinasyonları ile tek başına yeni ajan karşılaştıran randomize iki çalışmanın sonuçları tabloda özetlenmiştir

E) Yeni nesil ajanlı sisplatin kombinasyonları ile tek ajan sisplatin karşılaştırması:
Sisplatin ile yeni ajanların kombinasyonunun tek ajan sisplatin ile karşılaştırıldığı çalışmalarda, kombine KT’nin genel sağkalımı istatiksel olarak anlamlı düzeyde arttırdığı ancak daha toksik olduğu belirlenmiştir.[15-17] Tek başına sisplatin ile elde edilen sağkalım 6 ay iken, vinorelbin ve sisplatin kombine tedavisiyle sağkalımın 8 aya kadar uzadığı gösterilmiştir.[16] Sisplatin ve gemsitabin kombinasyonunun tek başına sisplatine göre sağkalımı 7 hafta daha uzattığı bildirilmiştir.[15]

F) Yeni nesil ajanlı sisplatin kombinasyonları ile tek ajan yeni nesil karşılaştırılması:
Sisplatin ile yeni nesil ilaç kombinasyonunun, tek ajan yeni nesil ilaç rejimleriyle karşılaştırıldığı çalışmaların metaanalizinde kombine rejimin genel sağkalımı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde arttırdığı ancak daha toksik olduğu belirlenmiştir.[18] Toplam 2374 hastayı içeren bu metaanalizde yeni ajana platin eklenmesinin tek başına yeni ajan kullanımına göre yaklaşık iki kat daha fazla yanıt oranı sağladığı tespit edilmiştir. Kombine KT’nin, sağkalım bakımından anlamlı bir üstünlük sağladığı bildirilmiştir. [18] Bu çalışmaların bazıları Tablo 2’de özetlenmiştir.

Tablo 2: Tek başına yeni ajan ile yeni ajan sisplatin veya karboplatin kombinasyonlarını karşılaştıran randomize çalışmalar

G) Yeni nesil ajanlı sisplatin kombinasyonu ile eski nesil ajanlı sisplatin kombinasyonunun karşılaştırılması:
Baggstrom ve ark.’nın yaptığı bir metaanalizde; yeni ajan ve platin birlikteliği eski ajan ve platin kombinasyonu ile karşılaştırılmış, sonuçta yeni ajanla birleşiminin bir yıllık genel sağkalımda %4, yanıt oranında ise %13 artış sağladığı, toksisiteye bağlı ölüm oranlarının ise her iki grupta benzer olduğu belirlenmiştir.[19]

H) Yeni nesil platin kombinasyonunun başka bir yeni nesil platin kombinasyonu ile karşılaştırılması:
Platinle kombine yeni nesil ilaçlardan oluşan rejimleri karşılaştıran çalışmalar genel olarak değerlendirildiğinde, yanıt ve genel sağkalım oranları açısından anlamlı farkları olmadığı ancak toksisite profili ve maliyet açısından farklılıklar göstermiştir.[20] Yeni ajanın seçimi tecrübe, kolay uygulanabilirlik, toksisite ve maliyet göz önünde bulundurularak yapılmalıdır. SWOG (Southwest Oncology Group) çalışmasında, vinorelbin ve sisplatin birleşimi paklitaksel ve karboplatin birleşimi ile karşılaştırılmıştır. Karboplatin ve paklitaksel kolunda daha az bulantı, kusma, renal toksisite ve miyelosupresyon olurken nörotoksisite daha sık saptanmış ve maliyet bu kolda daha yüksek tespit edilmiştir.[21] Schiller ve ark.’nın dört farklı ilaç kombinasyonunu (sisplatin + paklitakel, sisplatin + dosetaksel, sisplatin + gemzar, karboplatin + paklitaksel) karşılaştırdıkları faz III çalışmasında, yanıt oranları ve sağkalım yönünden kollar arasında anlamlı faklılık gözlenmezken; uygulanabilirlik, toksisite ve maliyet açısından anlamlı farklar tespit edilmiştir. Haftalık verilen KT rejimleri ve sisplatin için uzun süreli hidrasyon gerekliliği uygulanabilirlik açısından zorluklar içermektedir. Karboplatin ve paklitaksel kolunda III. ve IV. derecede toksisite, bulantı kusma ve febril nötropeni önemli ölçüde daha az görülürken nöropati daha sık saptanmaktadır.[22]

I) Yeni nesil ajanlı sisplatin kombinasyonunun yeni nesil ajanlı karboplatin kombinasyonu ile karşılaştırılması:
Yeni ajan ile birlikte platinin kombine edildiği rejimlerinde, karboplatin ile sisplatinli kollar arasında karşılaştırmanın yapıldığı bir analizde, sisplatinli kombinasyonların anlamlı sağkalım farkı sağladığı görülmüştür.[23] Randomize sekiz çalışmanın incelendiği bu metaanalizde sisplatinli kombinasyonlarda daha yüksek oranda objektif yanıt oranları elde edilmiştir. Grad 3 veya 4 bulantı kusma sisplatin kolunda daha sıkken, Grad 3 veya 4 trombositopeni karboplatin kolunda daha fazla saptanmıştır. Grad 3 veya 4 nötropeni ve Grad 3 veya 4 nefrotoksisite ise iki grup arasında benzer oranlarda görülmüştür. Oysa eski ajanlar ile kombine sisplatinli rejimler karboplatinli rejimlerle karşılaştırıldığında survi avantajının ortadan kalktığı görülmektedir.[23]

İ) Platin içeren iki ilaç kombinasyonunun 3 veya daha fazla ilaç kombinasyonu ile karşılaştırılması:
Platin içeren iki ilaçlı kombinasyon rejimleri ile karşılaştırıldığında 3 veya daha fazla ilaçlı kombinasyon rejimlerinin etkinliğinin farklı olmadığı, ancak toksisitenin belirgin olarak 3’lü rejimlerde arttığı görülmüştür.[24-27]

II-İkinci basamak tedavide kemoterapinin yeri
Birinci basamak tedaviye dirençli veya tedavi sonrası ilk 6 ayda progresyon gösteren ancak performans statüsü halen iyi olan ileri evre KHDAK hastalarında ikinci basamak tedavi standart bir tedavi olarak kabul edilmektedir. Fosella ve ark.’nın 1996 yılına kadar yapılan ikinci basamak tedavi çalışmalarının sonuçlarını derledikleri yazılarında; çalışmaların yaklaşık yarısında hiçbir yanıtın alınamadığı, objektif cevap oranlarının %15’den az olduğu, median ve 1 yıllık sağkalım oranlarının da çalışmalarda belirtilmediği rapor edilmiştir.[28] Ancak 100 mg\m² dosetaksel ile ikinci basamak tedavinin incelendiği ve 312 hastayı içeren 7 faz II çalışmada %14-24 yanıt oranı, medyan 6-11 ay sağkalım ve %25-44 bir yıllık medyan sağkalım oranlarının belirlenmesi üzerine faz III çalışmalara geçilmiştir. Shepherd ve ark. yaptıkları ilk çalışmada (TAX317) 205 hastayı dosetaxel ve EİDT koluna, Fosella ve ark. ise 373 sayıdaki hastaya dosetaksel, vinorelbin veya ifosfamid kollarına randomize etmişlerdir. Dosetaksel 75mg\m² verilen kolda bir yıllık sağkalımın anlamlı yüksek tespit edilmesi üzerine dosetaksel ikinci basamak tedavi için FDA tarafından onay almıştır. Ancak tedavideki etkinliğine rağmen febril nötropeni, asteni, alopesi gibi dosetaksele bağlı yan etkiler önemli sorun olmuş ve bu nedenle ikinci basamak tedavide yeni ajanlara ihtiyaç açıkca devam etmiştir.[29,30]

Yapılan bir çalışmada ikinci basamak tedavide pemetreksed ve dosetakseli karşılaştırdıkları faz III çalışmada iki ajanın bir yıllık sağkalım tedaviye yanıt yönünden birbiriyle benzer etkileri olduğu saptanmıştır. Pemetreksed ile toksik etkilerinin daha az görülmesi ve bu nedenle daha az destek tedavi ve hospitalizasyon ihtiyacının olması nedeniyle birçok araştırıcı tarafından ikinci basamak tedavide pemetreksed standart seçenek olarak kabul görmüştür.[31]

KHDAK’de hedefe yönelik tedaviler
Kanser hücre biyolojisindeki gelişmeler hedefe yönelik ajanların gelişmesine sebep olmuştur. Faz III çalışmalarda KHDAK’de günümüze kadar etkinliği belirlenmiş iki grup ilaç vardır;

1- Epidermal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinaz inhibitörü (Epidermal Growth Factor Reseptor Tyrosin Kinase Inhitor; EGFR TKI)
Yapılan çalışmalarda KHDAK hücrelerinde EGFR mutasyonları tesbit edilmiş ve EGFR’den kaynaklanan aşırı sinyalin KHDAK’nin gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir yerinin olduğu saptanmıştır. EGFR’nün intrasellüler tirozin kinaz bölgesine bağlanarak aktivitesini inhibe eden ve oral olarak kullanılabilen gefitinib ve erlotinib ile faz II ve faz III çalışmalar yapılmıştır. Faz II IDEAL 1 ve 2 çalışmalarında daha önce birden çok sitotoksik KT alan ileri evre KHDAK hastalarında gefitinibin etkinliği değerlendirilmiş ve tatmin edici sonuçlar elde edilmiştir.[32,33] Ancak bunların ardından, Thatcher ve ark.’nın yaptığı faz III ISEL çalışmasında gefitinib ile EİDT karşılaştırılmış, çalışma sonucunda gefitinibin sağkalım avantajı sağlamadığı görülmüştür.[34] Daha sonra yapılan subgrup analizinde ise Asya kökenli ve hiç sigara içmemiş hastalarda belirgin bir sağkalım avantajı sağladığı belirlenmiştir.[35]

Perez ve ark.’nın en az bir kez platin temelli KT almış ve progrese olmuş ileri evre KHDAK hastalarında erlotinibin etkinliğini araştıran faz II çalışmasından sonra erlotinib de NCCN ve ASCO üçüncü basamak tedavi klavuzuna eklenmiştir.[36] Bunun üzerine Shepherd ve ark. 1. veya 2. seçenek KT rejimi almış ileri evre KHDAK hastalarda erlotibinin etkinliğini araştıran plasebo kontrollü faz III bir çalışma (BR21) başlatmış ve erlotinib EİDT koluna göre anlamlı bir sağkalım avantajı göstermiştir.[37]

Hedefe yönelik ajanların 2. veya 3. basamaktaki etkinlikleri dışında 1. basamaktaki etkileri faz III çalışmalarda incelenmiştir.

Gefitinibin ilk seçenek tedavide KT ile kombine edilmesinin etkinliğini araştıran INTACT 1 ve 2 çalışmalarında anlamlı sağkalım avantajı görülmemiştir. Yapılan randomize faz III TRİBUTE ve TALENT çalışmalarında erlotinibin standart KT’ye eklenmesinin de sağkalımı arttırmadığı belirlenmiştir. Sırasıyla tribute çalışmasında 10.6-10.5 ay (p=0.95) ve talent çalışmasında 9.9-10.1 ay (p>0.05) olarak saptanmıştır (Tablo 3).[38-41]

Tablo 3: Gefitinib ve erlotinibin ilk seçenek tedavide kemoterapiye kombine edilmesinin etkinliğini araştıran çalışmalar

2- Vasküler endotelyal growth faktör reseptör (VEGF) blokeri:
Etkinliği faz III çalışmalarda incelenen diğer bir ilaç bevasizumab kolorektal kanserli hastalarda sağkalımı önemli ölçüde arttırdığı kanıtlanmış bir anti-VEGF monoklonal antikorudur.[42]

İleri evre akciğer kanserli 879 hastada yapılan faz III randomize çalışmada, bir kolda paklitaksel + karboplatin’e bevasizumab eklenmiş diğer grupta ise sadece KT verilmiştir. İki kol arasında; yanıt oranı (sırasıyla %27 ve %10, p<0.0001), progresyonsuz sağkalım (sırasıyla 6.4 ay ve 4.5 ay p<0.0001), genel sağkalım (sırasıyla, 12.5 ay vs 10.2 ay p=0.0075) bevasizumablı kolda daha iyi bulunmuştur.[43] Bu çalışmanın sonuçlarına dayanarak Eastern Cooperative Oncology Grubu non sküamöz KHDAK’nin first line tedavisinde karboplatin, paklitaksel ve bevasizumab kombinasyonunu yeni standart tedavi olarak kabul ettiklerini duyurmuşlardır.

Tümör büyümesini inhibe eden çok sayıda hedefe yönelik ajan için faz I ve faz II çalışma yapılmaktadır.[44-50] Retinoid X veya retinoik asit reseptörlerini inhibe ederek hücre proliferasyonu ve diferansyasyonunu regüle eden retinoidleri hedef alan ajanlarla çalışmalar yapılmıştır. Retinoid-X reseptörüne bağlanarak etki gösteren beksaroten’in daha önce KT almamış hastalarda karboplatin + paklitaksele eklenerek sadece karboplatin + paklitaksel ile karşılaştırıldığı faz III çalışmada sağkalım avantajı gösterilememiştir.[51]

Sonuç
İleri evre KHDAK tedavisinde son yıllarda önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Ancak halen en uygun ve en etkili tedavi araştırmaya açık bir konudur. Tümörlerin moleküler heterojenitesinin gün geçtikçe daha iyi anlaşılması ile hedefe yönelik ilaçların tekrarlayan KHDAK’nin tedavisinde etkinlikleri bu ajanların hem birbirleriyle hem de KT ile kombinasyonunun en uygun tedavi stratejinin hangisinin olacağı konusunda yol gösterecek çalışmaların gerekliliği daha belirgin olarak görülmektedir.

Introduction