TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

AMAÇ
Torasik radyoterapi uygulanan küçük hücreli olmayan akciğer kanserli (KHOAK) hastalarda, radyasyon pnömonisi riski ile doz volüm histogramları (DVH) parametreleri ve plazma T G F -βseviyelerinin korelasyonu araştırıldı.

GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışmaya üç boyutlu konformal radyoterapi uygulanan 15 KHOAK hastası dahil edildi. Radyoterapi dozu 50-66 Gy arası nda değişmekte olup, medyan doz 60 Gy idi. Olguların tümünde ipsilateral ve kontrlateral akciğerler için DVH’larından elde edilen MLD, V₂₀, V₃₀ değerleri incelendi. TGF-β seviyeleri ELISA yöntemi ile değerlendirildi.

BULGULAR
Olguların medyan takip süresi 16 ay idi (aralık 6-55). Bu süre içerisinde radyasyon pnömonisi üç olguda saptandı (1.,6. ve 9. aylarda). İpsilateral ve kontrlateral akciğerlerin doz par am e tr el eri karşılaştırıldığında, kontrlateral akciğ erlerin MLD, V₂₀ ve V₃₀ değerlerinin yüksek oluşu pnömoni gelişimi açısından anlamlı bulundu (p<0,005). TGF-β seviyeleri pnömoni gelişimi için anlamlı bulunmadı.

SONUÇ
Yüksek kontrlateral akciğer dozunun (MLD, V₂₀, V₃₀) radyasyon pnömonisi gelişiminde risk faktörü olabileceği gösterilmiştir. TGF-β seviyeleri radyoterapi sonrası erken dönemde pnömoni riskini göstermede faydalı olmamıştır.

Summary

Introduction

Akciğer kanseri, kansere bağlı ölümlerin ilk sıradaki nedenidir. Bu oran erkeklerde %32, kadınlarda ise %25 olarak bildirilmiştir.[1] Küratif tedavinin cerrahi rezeksiyon olduğu akciğer kanserlerinde, tanı anında olguların ancak %20-25’i total rezeksiyona adaydır.[2] Geriye kalan metastaz yapmamış lokal tedavi gereksinimi olan hastaların büyük bir kısmında, uygulanan primer tedavinin önemli bir bölümünü radyoterapi oluşturur.

Akciğer kanseri nedeniyle küratif amaçla torasik radyoterapi uygulanan hastalarda, en sık gözlenen doz kısıtlayıcı toksisite, radyasyona bağlı pulmoner hasardır. Radyasyon pnömonilerinin yaklaşık %10’u 2. derece, %4,6’sı 3. derece, radyasyon fibrozisinin ise yaklaşık %20’si 2. derece, %8’i 3. derece veya üzerindeki oranlarda bulunmuştur.[3] Radyasyon pnömonisi için eşik doz 2-2,5 haftada verilen 20-25 Gy’dir. Radyasyon pnömonisinin oluşumunu etkileyen başlıca etkenler: Akciğerin ışınlanan volümü, tedavi öncesi pulmoner kapasite, radyasyon dozu, fraksiyon büyüklüğü, doku inhomojenitesi ve kemoterapi uygulanmasıdır.[4] Teknolojinin ilerlemesi sonucu kullanıma giren üç boyutlu konformal radyoterapi tekniğinde tanımlanan volümlerin aldığı radyasyon dozu, doz-volüm histogramları (DVH) ile tam olarak saptanabilir.[5]-[7] Yapılan çalışmalarda DVH’larındaki parametrelerden faydalanılarak, normal doku komplikasyon olasılığı öngörülmeye çalışılmaktadır.[8]

Radyasyon pnömonisini öngörmek için bazı biyolojik belirleyiciler üzerinde de çalışılmaktadır. Plazma transforming growth factor-β (TGF-β) radyasyon sonrası meydana gelen doku hasarı, özellikle de radyasyon fibrozisi ile ilişkisi en sık gösterilmiş, pleitrofik bir sitokindir.[9]-[15] TGF-β fibroblast proliferasyonunu başlatıp, ekstrasellüler matriks miktarında artışa neden olur.[16] Yüksek plazma TGF-β miktarlarının radyasyon pnömonisi meydana gelebilecek hastaları belirlemede faydalı olabileceği ve böylece daha yüksek radyasyon dozları uygulanacak hastaların seçilebileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur.[12],[17]

Bu çalışmada, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) nedeniyle radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisini öngörmede, doz-volüm histogramları ve plazma TGF-β seviyelerinin prediktif ilişkisi değerlendirildi.

Introduction

Methods

Kliniğimizde Kasım 2002-Nisan 2003 tarihlerinde pilot bir çalışma yapıldı. Bu çalışmaya bilgilendirilerek onayları alınan KHOAK tanılı 18 yaşı ndan büyük, en büyük tümör boyutu 15 cm’den küçük, performans durumu Karnofsky skalasına göre %70’in üzerinde, son 6 aydaki kilo kaybı %10’dan daha az olan, yeterli hematolojik, kardiyak, pulmoner, renal ve hepatik fonksiyonlara sahip 15 hasta dahil edildi. Bu hastalara üç boyutlu planlama yapıldı, tedavi öncesi ve sonrası kan örnekleri alındı.

Hastaların yaşları 37-77 arasında değişmekteydi, medyan yaş 66 idi. Tüm hastalar erkek ve sigara içicisi idi. Histolojik olarak, hastaların 8’i (%53,3) epidermoid hücreli karsinom, 5’i (%33,3) adenokarsinom, 2’si (%13,3) alt grubu belirlenemeyen küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tanısı aldı. Tedavi öncesi genel durum değerlendirmesi Karnofsky Performans Skalasına göre yapıldı, skorlar 70 ile 100 arasında değişmekteydi. Tümör boyutları 2-12 cm arasında olup medyan 5 cm idi. Sağ akciğer üst lob %46,7 (7/8) ile en sık gözlenen tümör lokalizasyonu idi. Hastaların evresi sırasıyla; evre IB 2 (%13,3), evre IIA 1 (%6,7), evre IIIA 2 (%13,3), evre IIIB 5 (%33,3) ve evre IV 4 (%26,7) olarak saptandı. Radyoterapi öncesi hastaların 10’una (%66,7) kemoterapi, 2’sine (%13,3) ise pnömonektomi uygulandı.

Bu hastaların 8’ine primer, 2’sine ameliyat sonrası, 4’üne palyatif, 1’ine ise güdük nüksü nedeniyle radyoterapi uygulandı. Palyatif radyoterapi uygulanan hastaların 3’ünde karşı akciğerde nodüler metastaz, 1’inde ise radyoterapi sırasında kemik metastazı saptandı ve bu hastanın tedavisi palyatif dozda kesildi.

Radyoterapi Protokolü
Tedavi planlaması için 0,8 cm aralıklı toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) çekildi. Risk altındaki organlara minimum dozu verip planlanan hedef volüm (PTV) içinde en uygun ve homojen doz dağılımını sağlayan multipl alan tekniği kullanıldı. Normal doku koruması için özel yapım blok kullanıldı. Hastalara BT ile belirlenen tedavi alanları kullanılarak, PTV’yi saran izodoz yüzeyinde toplam 60 Gy doz olacak şekilde torasik radyoterapi amaçlandı. RT günde bir kez, haftada 5 gün, 6 hafta boyunca uygulandı. Günlük fraksiyon dozları 1,8-2 Gy/fr, planlama için kullanılan tüm volümlerde ICRU (International Comission on Radiation Units and Measurements) rapor no 50 referans alındı. Tedavi planlamaları sırasında olabildiğince, PTV içinde optimal doz dağılımının, doz planlamasına göre 57-63 Gy (%95-105) olmasına çalışıldı. Risk altındaki organların dozları belirlenirken medulla spinalisin herhangi bir segmentinde doz 50 Gy’i, normal akciğer volumünün yarısından fazlası 20 Gy’i aşmayacak şekilde planlama yapılmaya çalışıldı. Simülasyon sırasında hastalar sırt üstü yatırıldı, kollar başın üzerinde birleştirildı. Tedavi pozisyonunun tekrarlanabilirliği için ortogonal lazer ışınları kullanılıp, koruma bloklarının pozisyonu, simülasyon filmine veya beam’s eye view’lere (BEV) göre düzenlendi. Simülasyon filmleri digitally reconstructed radiography (DRR) ile kontrol edildi. Tüm hastalar 4/15 MV X-ışını ile lineer akseleratörlerde tedaviye alındı. Planlama sırasında organ tanımlanırken, hasta grubumuzda pnömonektomili hastaların da bulunması nedeniyle akciğer volümleri, total akciğer volümü değil, tümörün yerleşimine bağlı olarak ipsilateral ve kontrlateral akciğer olarak tanımlandı. Doz volüm histogramları bütün tanımlanan organlar (GTV=gros hedef volüm, CTV=klinik hedef volüm, PTV, ipsilateral ve kontrlateral akciğer volümü, medulla spinalis) için hazırlandı. Her hastanın DVH’sından ipsilateral ve kontrlateral akciğerlerinin, V₂₀ (20 Gy ve üzerinde ışınlanan akciğer volümü yüzdesi), V₃₀ (30 Gy ve üzerinde ışınlanan akciğer volümü) ve ortalama akciğer dozu (mean lung dose=MLD) bulundu ve istatistiksel olarak değerlendirildi.

Kan Örneklerinin Toplanması ve Saklama Koşulları
Tüm hastalardan radyoterapiden hemen önce ve radyoterapi bitiminden sonraki 3 gün içerisinde EDTA’lı tüpler içerisine TGF-β seviyesi tayini için kan örnekleri alındı ve daha sonra ELISA yöntemi ile çalışılmak üzere -70 °C’de saklandı. Alınan kan örnekleri plazma elde etmek için 1500 rpm’de 10 dakika santrifüj edildikten sonra ependorf tüplerine aktarıldı ve soğuk zincir içerisinde, -70 °C’de saklanmak üzere laboratuvara taşındı. Plazma örnekleri Quantikine-human TGF-β ELISA kiti (R&D Systems) ile bir gün içerisinde kitin kullanım kılavuzuna uygun şekilde çalışıldı.

Takip ve Değerlendirme
Hastaların ilk kontrolleri radyoterapi bitiminden sonraki 1. ayda, daha sonraki kontroller 3 ay aralıkla yapıldı. İlk kontrolde fizik muayene, rutin biyokimya ve toraks BT incelemeleri yapıldı. Üç ayda bir yapılan kontrollerde ise fizik muayene, rutin biyokimya ve PA akciğer grafileri ile takip yapıldı. Ancak hastaların genel durumu, şikayetleri ve tetkiklerin sonuçlarına göre ek tahliller istendi ve takip aralıkları gerektiğinde değiştirildi. Çalışmamızda yan etki değerlendirmesi için RTOG/ EORTC (Radiation Therapy Oncology Group / European Organisation for Research in the Treatment of Cancer) akut radyasyon morbidite skorlama sistemi kullanıldı.[18] İstatistiksel değerlendirmeler Mann-Whitney U-testi ve Paired ttesti ile yapıldı.

Methods

Results

Hastaların 9’u (%60) 15MV X-ışını ile, 1’i 4MV X-ışını ile, 5’i ise makine arızası nedeniyle tedavilerin uzamaması için bazı günler 4, bazı günler 15 MV X-ışını ile radyoterapi uygulandı. Günlük fraksiyon dozu 9 hastada 200 cGy, 6 hastada 180 cGy idi. Toplam radyoterapi dozu 50-66 Gy arasında değişmekte olup medyan doz 60 Gy idi. Bir hastada tedavi sırasında semptomatik kemik metastazı saptanması üzerine mediasten ve primer tümör dozu 50 Gy’de kesildi. Tedavi sırasında hastaların 3’ünde (%20) derece II cilt reaksiyonu; 2’sinde (%13,3) derece I, 9’unda (%60) derece II, 3’ünde (%20) ise akut özofajit saptandı. Olgularımızda medyan takip süresi 16 ay (aralık 6-55) olarak saptandı. Bu süre içerisinde 3 olguda radyasyon pnömonisi belirlendi. Bu hastalardan 2 tanesinde 1. ve 9. aylarda grad II, 1 tanesinde ise 6. ayda grad III radyasyon pnömonisi saptandı.

Hastaların takip süresi içindeki değerlendirmelerinde, hastaların 2’sinde kemik, 1’inde karşı akciğerde nodüler, 1’inde aksiler, 2’sinde ise kemik ve beyin metastazı saptandı. Güdük nüksü nedeniyle radyoterapi uygulanan hastada 3 yıl hastalıksız takip sonunda tekrar lokal nüks saptandı ve bu nedenle 1400 cGy brakiterapi uygulandı, ancak hasta 3 ay sonra kanama nedeniyle kaybedildi. Hastalardan tedavi sırasında kemik metastazı saptanan 1’i primer tümörün progresyonu nedeniyle 7. ayda, beyin metastazı saptanan 1’i ve tam regresyon sağlanamayan 1 hasta solunum yetmezliği nedeniyle 6. ayda hayatını kaybetti. On hasta tümör progresyon nedeniyle kaybedildi, bir hasta ise halen hastalıksız takiptedir.

Doz-Volüm Histogramı ve TGF-βDeğerlendirmeleri
Tüm hastalarda ipsilateral ve kontrlateral akciğerler için V₂₀, V₃₀, MLD hesaplandı. Hastaların 3’ünde pnömonektomi yapıldığı için sadece kontrlateral akciğer volümü tanımlandı. Tüm hastalarda ortalama ipsilateral MLD medyan 31,3 Gy, ortalama kontrlateral MLD medyan 14,8 Gy idi. İpsilateral akciğer için medyan V₂₀ ve V₃₀ sırasıyla %52,8 ve %46,9, kontrlateral akciğer için medyan V₂₀ ve V₃₀ sırasıyla %23,3 ve %16,3 oranlarında bulundu. İstatistiksel değerlendirmeler sonucunda ipsilateral ve kontrlateral akciğerlerin doz parametreleri karşılaştırıldı; kontrlateral akciğerlerin MLD, V₂₀ ve V₃₀ değerlerinin yüksek oluşu pnömoni gelişimi açısından anlamlı bulundu. Tüm hastalara ait ipsilateral ve kontrlateral MLD, V₂₀ ve V₃₀ değerleri Şekil 1, 2 ve 3’te verilmiştir. Pnömoni gelişen ve gelişmeyen hastaları iki ayrı grupta incelediğimizde hastaların ortalama MLD, V₂₀ ve V₃₀ değerleri Tablo 1’te verilmiştir. Tüm olguların 6’sında 20 Gy ve üzerinde ışınlanan kontrlateral akciğer volümü (V₂₀) %25’i ve üzerinde iken, bunlardan sadece 2’sinde pnömoni gelişti ve bu hastalar pnömonektomili hastalar idi. Kontrlateral V₂₀’si %35 ve üzerinde olan 2 olgunun 1’inde, kontrlateral V₃₀’u ≥%25 olan 3 olgunun 1’inde ve kontrlateral V₃₀’u ≥%35 olan 1 olguda pnömoni meydana geldi (Tablo 2). Sekil 1: Tüm hastaların MLD değerleri. (*Pnömoni gelişen hastalar).

Sekil 2: Tüm hastaların V₂₀ değerleri. (*Pnömoni gelişen hastalar).

Sekil 3: Tüm hastaların V₃₀ değerleri. (*Pnömoni gelişen hastalar).

Tablo 1: Tüm hastaların ortalama MLD, V₂₀, V₃₀ değerleri

Tablo 2: Kontrlateral akciğer V₂₀ ve V₃₀ değerlerine göre hastaların pnömoni görülme oranı

Plazma TGF-β konsantrasyonları radyoterapi öncesi ve sonrası değerlendirildi. Tüm hastalar için radyoterapi öncesi TGF-β seviyesi medyan 21,9 ng/ml (8,5-29,7 ng/ml), radyoterapi sonrası 25,2 ng/ml (10,3-33,8) bulundu. Sonuçlar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı. Tüm olgulara ait radyoterapi öncesi ve sonrası TGF-β seviyeleri Şekil 4’te, pnömoni gelişen ve gelişmeyen olgulara ait medyan TGF-β seviyeleri Tablo 3’te verilmiştir. TGF-β seviyeleri ile DVH parametreleri arasında korelasyon saptanamamıştır.

Sekil 4: Tüm hastaların TGF-β değerleri. (*Pnömoni gelişen hastalar).

Tablo 3: Pnömoni gelişimi ile plazma TGF-β seviyesi arasındaki ilişki

Results

Discussion

Radyoterapinin tetiklediği pulmoner hasar torasik radyoterapi gören hastaların en fazla karşılaştığı doz kısıtlayıcı toksisitedir. Mevcut olan serilerde primer radyoterapi gören olgularda bir ve iki yıllık radyasyon pnömonisi oranı sırasıyla %17 ve %20 olarak bildirilmiştir.[19] Eksternal radyoterapiyi takiben akciğer fonksiyonlarındaki değişiklikleri öngörmek şu andaki bilgilerimize göre sınırlıdır. Radyoterapide toplam doz-volüm, fraksiyonasyon şeması ve doz hızı radyasyon hasarı riskini belirleyen en önemli faktörler olarak bildirilmişlerdir.[20],[21] Günümüzde, hastalara özgü pulmoner toksisite gelişme olasılığını belirleyen tamamen kabul görmüş bir yöntem yoktur. Ancak üç boyutlu planlama sistemlerinin gelişmesi ile dozvolüm histogramlarının elde edilmesi pek çok klinisyene doz dağılımlarını ayrıntılı olarak inceleme fırsatını vermiştir. Pek çok araştırmacı doz-volüm parametreleri ile normal doku hasarı arasındaki ilişkiyi ortaya koymak için çeşitli modeller geliştirmişlerdir.[22]-[24]

Radyasyon pnömonisi ile üç boyutlu planlamada doz dağılımı ilişkisini ilk olarak Martel ve arkadaşları retrospektif bir çalışma ile ortaya koymuşlardır.[6] Yirmi bir Hodgkin lenfoma, 42 küçük hücreli olmayan akciğer hastasına üç boyutlu tedavi planlaması ile radyoterapi uygulayan Martel ve arkadaşları, normal doku komplikasyon olasılığını (NTCP) matematiksel bir model olan Lyman-Kutcher modellerine göre hesapladıklarında semptomatik radyasyon pnömonisi ile korelasyon saptamışlardır.

Literatürde akciğerleri ipsilateral ve kontrlateral olarak ayrı ayrı inceleyen çalışmalar mevcuttur, bunlardan Oetzel ve arkadaşları 86 akciğer ve özofagus kanserli hastanın BT’lerini DVH elde etmek için yeniden düzenlemiş ve Lyman ve Kutcher’in modellerini kullanarak normal doku komplikasyon olasılığı ile pnömoni gelişiminin korelasyonunu araştırmışlardır.[25] İpsilateral akciğerin aldığı doz ile NTCP hesapları arasında pnömoni gelişimi açısından korelasyon göstermişler ve pnömoni gelişme riski her iki akciğeri tek bir organ olarak hesapladıklarında %4’ün altında kalmıştır. Ancak çalışmada istatistiksel anlamlılık rapor edilmemiştir.

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center’da yapılan bir çalışmada pnömoni gelişmesi ve volümetrik parametreler arasındaki ilişki her iki akciğer için ayrı ayrı ve beraber olarak hesaplanmış, NTCP dışındaki parametrelerdeki istatistiksel anlamlılık ipsilateral akciğerde her iki akciğere göre daha yüksek saptanmıştır.[26] Serimizde pnömonektomili hastaların bulunması nedeniyle, bu çalışmalar da örnek alınarak doz-volüm hesapları ipsilateral ve kontrlateral akciğerler için ayrı ayrı yapılmıştır. Ancak sonuçlarımıza bakıldığında literatürle zıt olarak kontrlateral akciğer dozlarını yüksek olması pnömoni gelişimi açısından anlamlı bulunmuştur. Hastalarımızın tedavi planlarında sağlam akciğeri koruyabilmek amacıyla ışın ağırlıkları özellikle ipsilateral akciğer tarafında yüksek tutulmuşur. Bu nedenle kontrlateral akciğer dozları ipsilateral akciğere oranla genellikle daha düşüktür, yüksek olan hastalarda da pnömoni gelişmesi kontrlateral akciğer volümünün katkısını açıklamaktadır. Burada ilginç olan diğer bir sonuç ise pnömoni gelişen 3 hastadan 2’sinde pnömonektomi uygulanmış olmasıdır. Bizim bilgilerimize göre literatürdeki çalışmalarda pnömonektomili hastalarda radyasyon pnömonisinin arttığına dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Graham ve arkadaşları doz-volüm histogramlarından rahatlıkla elde edilebilecek ve hesaplaması çok kolay olan diğer bir parametreye 20 Gy’in üzerinde ışınlanan akciğer volümünün (V₂₀) pnömoni ile ilişkisine dikkatleri çekmişlerdir.[19] Doksan dokuz medikal inoperabl KHOAK’lı hastayı 3-boyutlu planlama ile tedavi eden ve median 24 ay takip eden Graham, V₂₀’si %22’nin üzerinde olan hastalarda pnömoni riskinde anlamlı bir artış saptamıştır (p=0,001). V₂₀ arttıkça pnömoni şiddetinin de arttığı gösterilmiştir. Ancak çalışmada incelenen diğer verilerle (tümörün alt, üst veya orta lob yerleşimi, maksimum akciğer dozu, ortalama akciğer dozu ve efektif volüm) pnömoni arasında bir ilişki gösterilememiştir.

Benzer şekilde Armstrong ve arkadaşları, radyasyon pnömonisinin şiddeti ile 25 Gy’in üzerinde radyasyon alan akciğer volümü arasında istatistiksel anlamlı bir korelasyon saptamışlardır.[27] Hernando ve arkadaşlarının çalışmasında ise V₃₀ pnömoninin öngörülmesinde önemli bir prediktif faktör olarak gösterilmiştir.[28] Bu çalışmaların aksine Sunyach ve arkadaşlarının prospektif çalışmalarında, 20 Gy, 25 Gy ve 30 Gy’in üzerinde ışınlanan akciğer volümleri ile pnömoni arasında bir korelasyon saptanmamış ancak bu sonuç hasta sayısının yetersizliği ile açıklanmıştır.[29] Benzer şekilde bizim çalışmamızda da 25 Gy ve 30 Gy’in üzerine ışınlanan akciğer volümleri ile pnömoni arasında korelasyon gösterilememiştir, bizim çalışmamızda da olgu sayısının az olması anlamlı sonuç alınmasını sınırlandırmış olabilir. Konuyla ilgili literatür bulguları ve çalışmamızın sonuçları Hernando ve arkadaşlarının[28] çalışması ndan adapte edilerek Tablo 4’te özetlenmiştir.

Tablo 4: Literatürdeki bazı çalışmalarla bu çalışma sonuçlarının karşılaştırılması

Son yıllarda enflamasyon ve fibrozisin mekanizmasında rol oynayan anahtar sitokinlerden TGF-β’nın plazma seviyelerindeki değişimin radyasyona bağlı akciğer hasarını öngörmede faydalı olabileceği gösteren çalışmalar mevcuttur.[12],[17],[30],[31] TGF-β pleitrofik bir sitokindir, hasar alanına lenfosit ve fibroblast göçünü sağlar, fibroblast proliferasyonunu başlatır ve kollajen ve fibronektin üretimini sağlar; net etkisi dokunun normal yapısının yerine geçecek olan ekstrasellüller matriks miktarındaki artıştır. Bağ dokusunun fazla sitümülasyonu yanında skar oluşumu için gerekli olan bağ dokusu oluşumunu sağlayan ekstrasellüller matriksin degradasyonunu düzenler.[16]

TGF-β’nın radyasyon pnömonisi gelişimini öngörmede kullanıldığı ilk klinik çalışma Anscher ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir.[17] Radyoterapi ile tedavi edilen 8 akciğer hastasında tedavi öncesi ve tedavi sırasında haftalık, tedavi sonu ve her kontrolde, plazma örneklerinde TGF-β ölçümleri yapılmıştır. Tedavi öncesi TGF-β seviyeleri ile radyasyon pnömonisi gelişmesi arasında bir korelasyon saptanmamış ancak pnömoni gelişmeyen 3 hastada nadir TGF-β seviyeleri normale dönerken, pnömoni gelişen 5 hastanın 4’ünde normale dönmemiştir. Hasta sayısı çok az olan bu çalışma daha sonra genişletilmiş ve 73 hasta sayılı bir seri olarak yayınlanmıştır.[31] Bu çalışmada tedavi öncesi ile tedavi sonu TGF-β seviyeleri karşılaştırıldığında, pnömoni gelişen grupta TGF-β seviyelerinin arttığı, pnömoni gelişmeyen grupta seviyelerin aynı ya da daha düşük olduğu rapor edilmiştir. Radyoterapi sonu veya persistan olarak artan TGF-β seviyelerine sahip hastalardan %60’ında pnömoni gelişeceği bildirilmiştir.

Anscher ve arkadaşları,[17],[31] kendi çalışmalarının ışığında TGF-β ölçümlerinden faydalanarak radyoterapi doz artırılması ve yüksek doz radyoterapi uygulayabilecek hastaları seçmek için prospektif bir çalışma yapmışlar ve geç dönem komplikasyonlarını da yayınlamışlardır.[32],[33] Otuz sekiz lokal ileri veya medikal inoperabl akciğer kanseri hastası radyoterapi ile tedavi edilmiş ve plazma TGF-β seviyelerine bakılarak doz düzenlemesi yapılmıştır. TGF-β seviyeleri yüksek seyreden 24 hastaya 73,6 Gy, normal seyreden diğer hastaların 8’ine 80 Gy, 6’sına 86,4 Gy radyoterapi uygulanmıştır. Geç komplikasyonlara bakıldığında 73,6 Gy grubunda II derece 5, V derece 2, III derece 1 akciğer toksisitesi saptanırken, 80 Gy grubunda I derece 2, 86,4 Gy grubunda I derece 3 akciğer toksisitesi saptanmıştır. Bizim çalışmamızda radyoterapi öncesi ve sonrası TGF-β seviyelerine bakıldığında tüm hastalarda başlangıç seviyelerine göre TGF-β miktarlarında artış gözlenmiştir. Ancak bu artış pnömoni gelişen hastalarda bu olayla ile bağlantılı olarak daha yüksek değildir. Bunun nedeni TGF-β seviyelerinin yeterli düzeyde yükselmemesi veya hasta sayısının azlığının istatistiksel anlamlılığı etkilemiş olmasıdır.

Bir başka prospektif bir çalışmada TGF-β seviyelerinin radyoterapi ve sonrası farklı zamanlarda değişimini ve doz volüm parametreleri incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarında multivariye analizler MLD’nin radyolojik ve semptomatik pnömoni ile ilişkili tek anlamlı parametre olduğunu gösterilmiştir. Radyoterapi sonrası yükselen TGF-β seviyeleri pnömoni gelişimi açısından bağımsız risk faktörü olarak gösterilememiştir ancak bu seviyeler MLD ile korele bulunmuştur.[34] Bizim çalışmamızda benzer şekilde TGF-β seviyeleri ile DVH parametreleri arasında bir korelasyon bulunamamıştır.

Discussion

Conclusion

Akciğer kanserli hastalarda, normal doku hasarı olasılığının öngörülmesi için geliştirilen gerek matematiksel gerekse biyokimyasal yöntemler çok titizlikle çalışılması gereken ve her zaman istenilen sonucu veren yöntemler değildirler.[9],[12],[17],[19],[22]-[24],[31],[33] Bizim çalışmamız heterojen bir grup üzerinde yapılmış olması, düşük hasta sayısı ve rağmen pnömoni riskini öngörmede kontrlateral akciğere ait V₂₀, V₃₀, MLD değerlerinin faydalı olabileceğini göstermiş, ancak TGF-β seviyelerinin anlamlı katkısını gösterememiştir. Sonuç olarak, bu çalışmanın ve literatürün ışığında, radyasyon pnömonisini öngörmek için DVH’ların dikkatli bir şekilde incelenmesi ve buna göre doz ayarlamaları yapılması faydalı olabilir. Ancak TGF-β’nın, elde edilme ve saklama koşullarının zorluğu, ELISA’nın oldukça pahalı bir yöntem olması ve sonuçları nın her zaman klinik ile korelasyon göstermemesi nedeniyle rutin kullanımına dikkatli yaklaşılmalıdır. Radyasyonun akciğerler üzerine etkisini öngörmek için gerekli olan fiziksel ve biyolojik prediktif faktörlerin tanımlanmasında yüksek hasta sayılı ve değişik prediktif faktörler olabilecek belirteçlerle prospektif çalışmalara gerek vardır. Bu faktörlerin birlikte kullanımı gelişebilecek yan etkileri belirlemede daha faydalı olacaktır.

Teşekkür
Çalışmamızın istatistikleri konusunda bize yardımcı olan Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Halk Sağlığı ve İstatistik Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Dr. Ahmet Dirican’a teşekkürlerimizi sunarız.

Conclusion