TURKISH JOURNAL OF ONCOLOGY

Summary

İnflamatuvar meme kanseri (İMK) meme derisinin tutulumu ile kendini gösteren en agresif meme kanseri formudur. İMK tüm meme kanserlerinin %1-6'sını oluşturmaktadır. Noninflamatuvar meme kanserlerine göre daha erken yaşta görülmektedir. Klinikopatolojik bulguları arasında eritem, ‘‘peau d'orange'', hızlı progresyon, kötü prognoz ve dermal lenfatiklerin kanser hücreleri ile infiltrasyonu yer almaktadır. İMK'nin yönetiminde multimodel yaklaşım çok önemlidir. Hastalığın sistemik özelliğinden dolayı neoadjuvant kemoterapi tedavinin köşe taşıdır. Antrasiklin bazlı kemoterapi rejimleri ile cevap oranları artmakla birlikte ortalama sağkalım 2.9 yıl civarındadır. Her2/neu pozitif hastalarda trastuzumabın kullanımı standart rejim olmakla birlikte zamanla trastuzumaba direnç gelişebilmektedir. Hedefe yönelik ajanlardan lapatinib ve panitumomab ile yapılan çalışmaların ilk sonuçları olumludur. Bu derlemede nadir görülmesi ve standart tedavi modalitelerinin eksikliğinden dolayı İMK'ye genel yaklaşım ele alınmıştır.

Summary

Introduction

İnflamatuvar meme kanseri (İMK) en agresif meme kanseri formudur. Tüm meme kanserleri içinde %1-6'lık yer işgal etmektedir ve sıklığı giderek artmaktadır.[1-5] Ortalama sağkalım 2.9 yıldır. [3] İlk tanımlandığı 1814 yılından günümüze kadar gerek hastalık karakteristikleri, gerekse tedavi modalitelerinde standart oluşturmaya yönelik araştırmalar devam etmektedir. Cilt tutulumu, hızlı progresyon, kötü prognoz, dermal lenfatiklerin tümör hücreleri ile infiltrasyonu en önemli özellikleridir. Tanımlamada inflamatuvar terimi kullanılmasına karşın gerçek bir inflamasyondan söz etmek güçtür. Lenfositler dışındaki inflamasyon hücrelerinin lezyonlarda bulunması oldukça nadirdir.

İMK başlığı altında iki klinik antite tanımlanmaktadır. Birincisi, tamamen normal memede ani başlangıçlı semptomlar ile kendini gösteren primer İMK; ikincisi, cilt bulgularının gelişiminden önce memede kitle bulunması ile kendini gösteren sekonder İMK. Gerçek İMK'nın primer İMK olduğunun belirtilmesine karşın bu iki klinik antiteyi birbirinden ayırmak oldukça güçtür.[1] Bildirilen bir diğer prezentasyon şekli ise primeri bilinmeyen kanser şeklindedir. Perikardiyal metastazından 2 ay sonra ortaya çıkan İMK'lı bir olgu bildirilmiştir.[6]

Epidemiyoloji
Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan bir çalışmada tüm meme kanserleri içindeki İMK sıklığı %1 (3626/363801) olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada median yaş 57.6 yıl olarak tespit edilmiştir. [7] Bir diğer çalışmada 180224 meme kanserli hasta değerlendirilmiş ve İMK sıklığı %2, median yaş 58.8 yıl bulunmuştur.[3] Her iki çalışmada da siyah ırkta insidans daha fazladır. Japonya'da yapılan bir çalışmada ise İMK'nın sıklığı %0.4-1 olarak bildirilmiştir.[8] Lokal ileri meme kanserinin aksine İMK sıklığı artmaktadır.[8] Yapılan bir çalışmada 1988-1990 yılları arasındaki insidans 2/100000 iken 1997-1999 yılları arasındaki insidans artmış ve 2.5/100000 olmuştur.[3]

Klinik Bulgular
İnflamatuvar meme kanserinin seyri o kadar hızlıdır ki semptomlar birkaç hafta içinde ortaya çıkabilir ve başvuruda hastaların çoğunluğunda bölgesel lenf nodları ve sistemik metastaz bulunur. İMK'ların sadece %2'sinin memeye sınırlı olduğu, %70'inin bölgesel lenf nodu ile birlikte olduğu, kalanının ise metastatik olduğu bildirilmektedir.[2,7] Nadir görülmesinden ve cilt bulgularının enfeksiyöz/inflamatuvar hastalıkları andırmasından dolayı tanıda gecikmeler yaşanabilmektedir. Haagensen'in 1971 yılında tanımladığı ölçütlere göre; diffüz cilt eritemi (memenin en az 1/3'ünü infiltre eden), ödem (memenin en az 2/3'ünü tutan), “peau d'orange”, gerginlik, indürasyon, ısı artışı, hacim artışı, semptomlarda hızlı progresyon en önemli klinik bulgular arasında yer almaktadır.[9] Memede ödem, eritem ve “peau d'orange” İMK'nın üç kardinal bulgusudur ve bu klinik bulguların birlikteliği ile tanı olasılığı artmaktadır.

Bonnier ve ark. ise İMK'yı üç grupta incelemişlerdir.[10] Grup A; tipik İMK (memede diffüz hacim artışı, palpabl tümörün olmaması, kızarıklık ve cilt ödemi) ile birlikte aksiler lenf nodlarının infiltrasyonu ve cilt lenfatiklerinin tümör hücreleriyle infiltrasyonu ile kendini gösteren form, Grup B; inflamatuvar semptom ve bulguların yokluğu ile birlikte dermal lenfatiklerin tümör hücreleri ile infiltre olması ile kendini gösteren form, Grup C; semptom ve bulgular olmasına karşın dermal lenfatiklerin infiltre olmaması ve palpabl kitle ile kendini gösteren form.

İMK ile lokal ileri meme kanserinin birbirinden ayrılması klinikopatolojik özellikleri, tedavi yaklaşımları açısından önemlidir. Cilt değişikliklerinin eşlik ettiği meme kanserleri İMK olabileceği gibi öncesinde memede kitlenin eşlik ettiği bir antitede olabilir. İMK, daha genç yaşta görülmesi, tümör gradının yüksekliği ve daha sık östrojen reseptör (ÖR) / progesteron reseptör (PR) negetifliği ve daha sık HER-2/neu pozitifliği ile lokal ileri meme kanserlerinden farklı özellikler sergilemektedir.

Patoloji
İnflamatuvar meme kanserinde gerçek bir inflamasyon bulunmamaktadır. Lezyonlarda lenfosit dışındaki iflamasyon hücreleri nadiren bulunur. Tanı sırasında semptom ve bulgular ile patolojik bulguların birlikteliği önemlidir. Ancak tek başlarına ifade ettikleri anlam tartışmalıdır. Klinik ve / veya patolojik bulguların tanıda yeterli olduğunu bildiren yayınlar vardır.[11] Baranzelli ve ark.[12] İMK'nın patolojik değerlendirilmesinde kullanılan Chevallier's ve Sataloff's sınıflandırmalarının korelasyonunun oldukça zayıf olduğu ve klinik cevabın tedaviye cevapta kullanılan en önemli parametre olduğunu bildirmişlerdir.

Moleküler Temel
İMK'lı hastaların %53 ile %100'ünde ÖR ve PR negatiftir. 85 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada ÖR %61 negatif bulunmuştur.[12] Bu negatiflikler kötü prognoz ile ilişkilidir.[1] HER-2/neu over ekspresyonu tüm meme kanserlerinin %15-25'inde tespit edilir ve kötü prognoz ile ilişkilidir.[13] İMK'da ise bu oran daha yüksektir (%52).[14] Diğer bir çalışmada ise HER-2/neu pozitifliği %29 bildirilmiştir.[12] İMK'da HER-2/neu dışında İntegrin-β-3, VEGF-A, Ang-1, Ang-2, IL1-β ve IL-8, E-katedrin aşırı ekspresyonu ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.[2]

Tanı
İMK'nın tanısı klinik / patolojik bulgulara dayanmaktadır. Mamografinin değeri sınırlıdır.[4] Mamografi ile İMK'yı İMK dışı meme karsinomlarından ayırmak oldukça zordur. Mamografide deride kalınlık artışı, tutulu alanlarda dansite artışı en sık görülen bulgulardır. PET-CT ve MRG tanı koymada yararlı veriler sağlayabilmektedir. Kesin tanı ancak biyopsi ile konulabilmektedir.

Evreleme
Hastaların başlangıç değerlendirilmesinde anamnez ve fizik muayene, bilateral momografi, biyopsi, ÖR / PR, HER-2/neu, akciğer grafisi, karaciğer ultrasonografisi ve kemik sintigrafisi yeterlidir. PET-CT hastalığın başlangıç evrelemesinde kullanılabilir. Tüm İMK'lar ‘‘Amerikan Joint Committee on Cancer''e (AJCC) göre T4d olarak evrelenmektedir.[5]

Tedavi
İMK'nın tedavisinde kemoterapi (KT), cerrahi, radyoterapi (RT), hedefe yönelik ajanlar ve hormonoterapi kullanılmaktadır. Kombine model tedavi ile cevap oranları önemli ölçüde artmıştır. Tek model tedavi ile erken deneyimler nüks ve kötü bir genel sağkalım ile hayal kırıklığına neden olmuştur. Radikal veya basit mastektomi ile 5 yıllık sağkalım %10'un altındadır.[15,16] 1971 yılında yapılan bir çalışmada sadece cerrahi ile tedavi edilen İMK'lı 30 hastanın ortalama sağkalımı 19 ay bulunmuş ve 5. yılda sadece bir hasta hayatta kalabilmiştir.[9] Cerrahin tek tedavi modalitesi olarak kullanılması kontrendikedir.[1] Cerrahi multimodel tedavinin bir paçası olarak kullanılır ise genel sağkalımı artırmaktadır. Neoadjuvant tedaviye cevap vermeyen hastalarda cerrahinin yerinin olmadığını bildiren yayınlar bulunmaktadır.[17] Meme koruyucu cerrahinin ise İMK tedavisinde yeri yoktur.[16]

RT tek başına lokal kontrol oranlarını artırmasına karşın genel sağkalıma etkisi sınırlıdır. Sadece RT ile tedavi edilen hastalarda 5 yıllık sağkalım %28 olarak bildirilmiştir.[16] Cerrahi ile RT'nin kombinasyonu ise lokal ve bölgesel kontrol oranlarını artırmasına karşın genel sağkalıma etkili olmamıştır.

İMK'nın günümüz tedavisinde köşe taşı neoadjuvant KT'dir. Neoadjuvant tedavinin eklenmesi hastalıksız ve genel sağkalımı önemli ölçüde artırmıştır. Subklinik sistemik hastalığın varlığı ve erken dönemde metastaz yapabilmesi en kısa zamanda başlanan neoajuvant tedavinin önemini artırmaktadır.

Kombine model tedavi ile hastaların %28'i 15 yıllık hastalıksız sağkalıma ulaşırken tek model tedavi ile bu oran %5'in altındadır.[18] Perez ve ark.[19] 179 hastayı değerlendirdikleri retrospektif analizlerinde 33 hasta sadece RT, 25 hasta cerrahi+RT, 35 hasta KT+RT, 86 hasta KT+cerrahi+RT ile tedavi edilmiş ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım RT+KT ve sadece RT ile tedavi edilen hastalarda %6, cerrahi+RT ile tedavi edilen hastalarda %24, KT+cerrahi+RT ile tedavi edilen hastalarda ise %40 bulunmuştur.

Lokal ileri meme kanserlerindeki gibi İMK'da de ideal KT'nin ne olması gerektiği açık değildir. İdeal neoadjuvant rejimin antrasiklin içeren bir kombinasyon rejimi olması gerektiğine dair pek çok yayın bulunmaktadır.[15,20-23] Antrasiklin içeren kombinasyon rejimlerinin CMF'den (siklofosfamid + metotreksat + flourourasil) daha etkili olduğu çalışmalarda gösterilmiştir.[24] Taksanların lokal ileri meme kanserlerinde olduğu gibi antrasiklinlerle kombinasyonu tedavi etkinliğini artırır.[25,26] Antrasiklin ve siklofosfamidin taksan grubu bir ajanla veya flourourasil ile kombinasyonu en çok kullanılan rejimler arasındadır. Schwartz ve ark.[27] 2003 konsensus konferansını bildirdikleri yayında KT'nin yerini şöyle belirtilmişlerdir:

● Klinik çalışmaların dışında dördü antrasiklin içeren, dördü taksan içeren toplam 8 kür KT önerilir.
● Eğer 8 kür KT lokal tedaviden önce verilmiş ise ilave KT önerilmez.
● Eğer lokal tedaviden önce 4 kür KT verilmiş ise adjuvan 4 kür KT önerilir.

Neoadjuvant tedaviden sonra cerrahi ve/veya RT'nin değerlendirildiği çalışmalarda genel sağkalımda gruplar arasında fark olmadığı bildirilmekle beraber[28,29] cerrahinin multimodel tedavide yer almadığı çalışmalarda cevap oranları düşmektedir. [19] Sonuçlar tartışmalı olmakla beraber cerrahinin multimodel tedavide önemli bir yeri olduğu genel kabul gören bir görüştür.

Neoadjuvant tedavi ile sağkalım oranlarında önemli artışlar olmasına karşın tedavi yetersizliklerinin en önemli nedeni sistemik kontrol oranlarındaki düşüklüktür. Bu gözlem farklı KT ajanlarının değerlendirilmesine neden olmuş ve otolog kök hücre destekli yüksek doz KT'ler araştırılmıştır. Belirgin toksisitesi olan bu rejim ile cevap oranlarının arttığını gösteren çalışmalar olmakla birlikte hastalıksız ve genel sağkalım değişmemiştir.[29-38]

Non-İMK'ya göre İMK'lı hastaların çoğunluğunda ÖR / PR negatif olduğundan dolayı hastaların yaklaşık 1/3'ü endokrin tedavi alabilmektedir. Kontrollü çalışmalar olmamasına karşın klasik meme kanserindeki gibi ÖR / PR pozitif hastalarda 5/10 yıl süreyle tamoksifen veya aromataz inhibitörü kullanılabilir. Trastuzumabın kullanımı konusunda da lokal ileri meme kanserlerinde olduğu gibi 1 yıl süreyle, neoadjuvant KT'nin bir parçası ve/veya adjuvan tedavi olarak önerilmektedir.

İlk seçim KT'den sonra relaps eden veya refrakter İMK'ların prognozu kötüdür. Birinci seçim ajanlara cevapsız hastalarda ilave KT'nin etkinliğini bildiren kontrollü çalışmalar günümüzde yoktur. Relaps eden İMK'lı hastalar lokal ileri veya metastatik meme kanseri protokollerine göre tedavi edilmektedir. Bu grup hastalarda ikinci seri KT rejimleri ve / veya RT sonrasında cerrahi düşünülebilir. Bu tedavi stratejilerine de cevap vermeyen hastalarda kür şansı yok denecek kadar azdır. Bu grup hastalarda trastuzumab monoterapsi ile %16 cevap oranı bildirilmiştir.[39] Dosetaksel, navelbin, kapesitabin monoterapisi ile cevap oranları 0 ile 27 arasında, progresyonsuz sağkalım ise 2.8 ay ile 4 ay arasında değişmektedir.[40-42]

Trastuzumabın adjuvan olarak veya metastatik evrede kullanımının getirdiği bu önemli sağkalım avantajına rağmen zamanla trastuzumaba karşı direnç gelişebilmektedir. Bu direnci yenmek için çeşitli hedefe yönelik ajanlar geliştirilmiştir. Bu ajanlar tek başına veya kemoterapi ile kombine kullanılmaktadır. Bunlar arasında lapatinib, pertuzumab ve neratinib (anti-HER2 ve anti-EGFR); erlotinib ve gefitinib (anti-EGFR); bevasizumab ve pazopanib (antianjiyogenez); temsirolimus ve everolimus (anti-mTOR); tanespimisin (HSP90 inhibitörü) yer almaktadır. Bu ajanların bazıları ile yapılan sınırlı sayıda çalışmalarda anlamlı sonuçlar elde edilememiştir.[43] Ancak lapatinib ve pazopanib ile yapılan çalışmaların sonuçları umut vericidir.

Lapatinib oral olarak kullanılan bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Faz II EGF103009 çalışmasında birinci seçim kemoterapiden sonra relaps eden ve en az bir seri antrasiklin içeren kombinasyon kemoterapisi alan hastalar ErbB2±ErbB1 (Grup A) veya ErbB1 pozitif ancak ErbB2 negatif (Grup B) olarak iki grupta değerlendirilmiş ve hastaların çoğunluğu evre IV ve ≥4 komoterapi rejimi ile tedavi edilmiştir.[44] Grup A'daki 154 hastada cevap oranı %36.2 Grup B'deki 12 hastada ise cevap oranı %8.3 olarak bildirilmiştir.

İMK'nın tedavisinde araştırılan bir diğer hedefe yönelik ajan pazopanib'dir. Pazopanib oral olarak kullanılabilen VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α ve -β, ve C-kit'in tirozin kinaz inhibitörüdür. Lapatinib ile pazopanib+lapatinib'i karşılaştıran VEG20007 çalışmasının ön sonuçları bildirilmiştir.[45] Bu çalışmada adjuvan veya metastatik meme kanserli hastalarda lapatinib ile pazopanib+lapatinib karşılaştırılmış ve lapatinib alan hastalarda cevap oranı %30, lapatinib+pazopnib kolunda ise cevap oranı %44 olarak bildirilmiştir.

Enstitümüzünde katıldığı uluslararası faz III bir çalışmada nüks eden Her2 pozitif İMK'lı hastalarda lapatinib ile lapatinib+pazopanib'in karşılaştırıldığı VEG108838 çalışmasına hasta alımı devam etmektedir.

Prognoz
İMK'nın prognozu kötüdür. İMK'da ortalama progresyonsuz sağkalım 24 ay iken lokal ileri meme kanserinde progresyonsuz sağkalım 42 aydır.[1] Üç yıllık sağkalım ise İMK'da %40 iken nonİMK'da bu oran %85'lere ulaşmaktadır.[2,46] İMK'lı hastalarda kombine model tedavinin değerlendirildiği 178 hastalık bir seride 5 yıllık sağalım %40 ve 10 yıllık sağkalım %10 bulunmuştur.[18] En önemli prognostik faktör lenf nodu tutulumudur.[47] Aksiler ve / veya supraklavikuler lenf nodu tutumu farklı serilerde %46 ile %100 arasında değişmektedir. Yayın eritem, ÖR negatifliği ve p53 gen mutasyonu da kötü prognoz ile ilişkilidir.[43,48] ÖR negatif İMK'da ortalama sağkalım 2 yıl, ÖR pozitif İMK'da 4 yıl olarak bildirilmektedir.[3] İyi prognostik faktörler ise neoadjuvant tedavi ile klinik / patolojik tam cevap ve başvuruda sınırlı eritem yer olmasıdır.

Gelecek Yönelimler
Neoadjuvant kemorapi genel sağkalımı önemli oranda artırmasına karşın hastaların ancak 1/3'ünde uzun dönemli sağkalımlar elde edilebilmektedir. Bu nedenle cevap oranlarını artıran yeni tedavi rejimlerinde ihtiyaç vardır. Moleküler ve biyolojik karakteristiklerinin ortaya konulması hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesinde önemli bir adım olacaktır.

Introduction